哺乳類ポリコーム群による細胞増殖と細胞死制御の分子機序

哺乳动物多梳调控细胞增殖和细胞死亡的分子机制

基本信息

批准号：
14028011
负责人：
青江知彦
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028011/
关键词：
ポリコーム群クロマチンプログラム細胞死 Hox Mel-18

项目摘要

ポリコーム群タンパクのひとつであるScmh 1を、Mph2/Edr2に結合するタンパクとして同定した。Scmh 1は、ショウジョウバエ・Sex comb on midleg(scm)のほ乳類ホモログであり、N端のmbtリピートとC端のSPMドメインにより特徴付けられ、Mph2/Edr2とはSPMドメインを介して結合する。Scmh 1の機能を明らかにするために、その欠損マウスを作成した。Scmh 1欠損マウスにおいては、中軸骨格系の後方化が観察された他、約半数のマウスにおいてオスの不妊が見られた。この不妊は、減数分裂前期におこる精子の品質管理に必須とされるプログラム細胞死の顕著な亢進によるものであることを示した。このプログラム細胞死の亢進は、がん抑制遺伝子であるInk4aの転写抑制の解除とそれにひき続いておこるp53の活性化によることを示した。これらの実験事実は、ポリコーム群によるInk4a遺伝子座のクロマチン構造の制御が、精細胞におけるプログラム細胞死に重大なインパクトを与えることを示した。そして、Ink4a遺伝子座は、精細胞におけるプログラム細胞死の感受性を決める、精子の品質管理のためのセンサー遺伝子座としても位置付けうる可能性が強く示された。また、Scmh 1を欠損した胎児性繊維芽細胞を用いて、Ink4a遺伝子座の抑制を介した細胞老化の抑制及びセントロメアへの結合を介した染色体の安定性の制御に必要であることを明らかにした。

Scmh 1 是一种多梳蛋白，被鉴定为与 Mph2/Edr2 结合的蛋白。 Scmh 1 是果蝇中腿性梳 (scm) 的哺乳动物同源物，其特征是 N 端 mbt 重复序列和 C 端 SPM 结构域，并通过 SPM 结构域与 Mph2/Edr2 结合。为了阐明 Scmh 1 的功能，我们创建了缺乏它的小鼠。在 Scmh 1 缺陷的小鼠中，观察到中轴骨骼系统后移，并且在大约一半的小鼠中观察到男性不育。我们发现，这种不育症是由于程序性细胞死亡显着加速所致，这对于减数分裂前期的精子质量控制至关重要。我们发现，这种增强的程序性细胞死亡是由于肿瘤抑制基因 Ink4a 转录抑制的释放以及随后 p53 的激活所致。这些实验结果表明，polycomb组对Ink4a基因座染色质结构的控制对精子细胞的程序性细胞死亡具有显着影响。 Ink4a 基因座也很有可能被定位为精子质量控制的传感器基因座，确定精子细胞对程序性细胞死亡的敏感性。此外，使用缺乏 Scmh 1 的胚胎成纤维细胞，我们证明了通过抑制 Ink4a 基因座来抑制细胞衰老以及通过与着丝粒结合来控制染色体稳定性是必要的。