アデノシン関連物質による臓器虚血再潅流障害の予防

预防腺苷相关物质引起的器官缺血再灌注损伤

基本信息

批准号：
16659345
负责人：
藤堂省
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

【背景】肝の阻血再灌流障害の発生機序として、1980年代から活性酸素群が注目されている。これらの活性酸素群の生成に関してはいくっかの反応系が知られているが、阻血中のATPの分解によるHypoxanthineやXanthineの上昇とXanthine DehydrogenaseのOxidaseへのConversionを母地として発生する系が重要視されている。ATPの代謝産物であるアデノシンはアデノシン自体が持つ血管拡張作用の他に、High Energy Phosphatesのsubstrateとしての役割も有しており、これらの作用により近年、内因性アデノシンを増強させるnucleotide transport inhibitor等は臓器の阻血-再灌流障害の軽減に強力な作用を有することで注目されている。そこで、本研究はアデノシン関連物質を応用した安全な肝切除術の確立、肝移植におけるグラフト機能不全の改善、新しい臓器保存液の開発、あるいは多臓器不全の治療法の確立などを目的として行われた。【方法】ビーグル犬を使った2時間の完全肝虚血モデルを用いて、代表的な抗血小板薬であるジピリダモール(DYP)とアデノシンA_1リセプターのアンタゴニストであるKW3092[8-(noradamantan-3-yl)-1,3-dipropylxanthine]の効果を検討した。【結果】DYP投与群はnucleoside transport inhibitorの一つとして組織中のadenosine濃度を高める一方、phosphodiesterase inhibitorとしても虚血・再灌流障害を軽減し、動物生存日数の有意な延長を認めた。また、KW3092投与群は肝組織中のcAMPの上昇を認め、虚血・再灌流障害を軽減し、同様に動物生存日数の有意な延長を認めた。【まとめ】アデノシン関連物質は肝切除術、肝移植術、臓器保存における肝虚血-再灌流障害を軽減させ臨床における患者の安全性を高める効果を十分に期待できるものであると考えられた。また、これらの研究成果は2編の論文として報告された。

[背景] 活性氧基团作为肝缺血再灌注损伤的机制，自20世纪80年代以来一直受到人们的关注。已知有几种反应系统可产生这些活性氧基团，但其中一种反应系统是基于由于缺血期间ATP的分解而引起的次黄嘌呤和黄嘌呤的增加，并且其转化被认为是重要的。腺苷是ATP的代谢物，具有血管舒张作用以及作为高能磷酸盐的底物的作用，近年来，增强内源性腺苷的核苷酸转运抑制剂受到关注。因其对减轻器官缺血再灌注损伤具有强大的作用。因此，本研究的目的是建立使用腺苷相关物质的安全肝切除术，改善肝移植中的移植物功能障碍，开发新的器官保存解决方案，并建立多器官衰竭的治疗方法。 [方法]利用比格犬2小时完全肝缺血模型，研究了典型的抗血小板药物双嘧达莫（DYP）和腺苷A_1受体拮抗剂KW3092[8-(noradamantan-3-yl)]-。 1,3-二丙基黄嘌呤]。 [结果] DYP给药组，作为核苷转运抑制剂，组织中腺苷浓度升高，而作为磷酸二酯酶抑制剂，减轻缺血/再灌注损伤，显着延长动物存活时间。此外，在KW3092施用组中，观察到肝组织中的cAMP增加，并且缺血/再灌注损伤减轻，并且动物存活期也显着延长。 [摘要] 腺苷相关物质被认为可以有效减少肝切除、肝移植和器官保存过程中的肝脏缺血再灌注损伤，并在临床实践中提高患者的安全性。此外，这些研究结果在两篇论文中得到了报道。