ミトコンドリアを標的とした癌化学療法の確立

针对线粒体的癌症化疗的建立

• 批准号: 15659391
• 负责人: 八重樫 伸生
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659391/
• 关键词: ミトコンドリア; 卵巣癌; 薬剤耐性; 電子伝達系; 婦人科癌

大腸癌細胞株SW480とそのシスプラチン耐性株SW480-CDDP、卵巣癌細胞株KF28、KFr13とそのタキソール耐性株KF28Tx、KFr13Txおよび膀胱癌細胞株BBOYとそのアドリアマイシン耐性株BOY-ADM1000、BOY-ADM3000、VP-16耐性株BOY-VP5000のミトコンドリアDNAのシークエンスを終了した。その配列の中で耐性株にのみ存在する変異をCYTB、ND2、ATP8/6、D-loop部位に発見し、確認のため再度細胞株よりゲノムを抽出し、確認実験を行った。SW480には認められなかったが、SW480-CDDPにはND2部位にC4346Gの点変異、ATP8/6部位にA8441Gの点変異を発見した。KFr13ではタキソール耐性株において、ATP8/6部位にC8540Gの点変異を認めた。BOYではND2部位でBOY-ADM1000にのみG4564Aの点変異を認めた。またCYTB部位でVP-16耐性株において15271insG、アドリアマイシン耐性株BOY-ADM3000において15552insTを発見した。以上のND2、ATP8/6、CYTBはいずれもミトコンドリアにおける電子伝達系を構成するタンパクであり、DNAの変異がその活性に影響する可能性が示唆された。アポトーシスの経路にCytochromBの関与が知られているが、CYTBの変異によりCYTBタンパクの活性が低下しているとすればアポトーシスに向かうシグナル伝達が抑制され、細胞が生き延びやすいという仮説が成り立つ。(本文中の塩基番号はNCBIのデータベースにあるhuman complete genomeを参照した。)

结肠癌细胞系SW480及其顺铂耐药株SW480-CDDP，卵巢癌细胞系KF28、KFr13及其紫杉醇耐药株KF28Tx、KFr13Tx和膀胱癌细胞系我们已经完成了BBOY及其阿霉素耐药菌株BOY-ADM1000、BOY-ADM3000和VP-16耐药菌株BOY-VP5000的线粒体DNA测序。序列中，在CYTB、ND2、ATP8/6和D-loop位点发现了仅存在于耐药菌株中的突变。为了证实，我们再次从细胞系中提取基因组并进行了确认实验。尽管在 SW480 中未观察到，但我们在 SW480-CDDP 中发现了 ND2 位点处的 C4346G 点突变和 ATP8/6 位点处的 A8441G 点突变。在KFr13中，在紫杉醇抗性菌株的ATP8/6位点观察到C8540G点突变。在 BOY 中，仅在 BOY-ADM1000 的 ND2 位点上观察到点突变 G4564A。此外，在CYTB位点，在VP-16抗性菌株中发现了15271insG，在阿霉素抗性菌株BOY-ADM3000中发现了15552insT。上述ND2、ATP8/6和CYTB都是构成线粒体中电子传递链的蛋白质，有人提出DNA突变可能影响它们的活性。已知CytochromB参与细胞凋亡途径，如果CYTB蛋白的活性因CYTB突变而降低，则推测细胞凋亡的信号转导将受到抑制，从而使细胞更容易存活。 （文中碱基数基于NCBI数据库中的人类完整基因组。）

项目成果

Promoter Methylation Status and Expression of TMS1 Gene in Human Ovarian Cancer

人卵巢癌TMS1基因启动子甲基化状态及表达

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Science 95
• 作者: Akahira J;Yaegashi N;(他4名)
• 通讯作者: (他4名)

Retrospective analysis of concurrent chemoradiation with the combination of bleomycin, cisplatin and ifosfamide (BIP) for uterine cervical cancer.

博莱霉素、顺铂和异环磷酰胺（BIP）联合同步放化疗治疗宫颈癌的回顾性分析。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Experimental Medicine 204
• 作者: Aoki M;Yaegashi N;(他13名)
• 通讯作者: (他13名)

Prognostic value of the Cu-transporting ATPase in ovarian carcinoma patients receiving cisplatin-based chemotherapy

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-03-0454
• 发表时间: 2004-04-15
• 期刊: CLINICAL CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.5
• 作者: Nakayama, K;Kanzaki, A;Takebayashi, Y
• 通讯作者: Takebayashi, Y

Clinical experience of paclitaxel and carboplatin therapy in advanced or recurrence carcinosarcoma of the uterus.

紫杉醇和卡铂治疗晚期或复发子宫癌肉瘤的临床经验。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Gynecologic Oncology 94
• 作者: Toyoshima M;Yaegashi N;(他5名)
• 通讯作者: (他5名)

Expression of EBAG9/RCAS1 is associated with advanced disease in human epithelial ovarian cancer.

• DOI: 10.1038/sj.bjc.6601832
• 发表时间: 2004-06-01
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.8
• 作者: Akahira, J;Aoki, M;Suzuki, T;Moriya, T;Niikura, H;Ito, K;Inoue, S;Okamura, K;Sasano, H;Yaegashi, N
• 通讯作者: Yaegashi, N