卵巣癌患者における癌幹細胞の同定法の確立と、その治療応用に向けた戦略的機能解析

卵巢癌患者肿瘤干细胞鉴定方法的建立及治疗应用的策略性功能分析

• 批准号: 19659419
• 负责人: 八重樫 伸生
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659419/
• 关键词: DNAメチル化; CIMP; エピジェネティック; 卵巣癌; 幹細胞; 卵巣がん; SP細胞; インプリント; メチル化; プロモーター; エピジェネティクス; エストロゲン; ER

卵巣癌は予後が悪く、組織型が多彩であることが特徴的である。癌においてエピジェネティックな異常は、癌の発生や分化に重要であると考えられる。またCpGアイランドメチル化形質(CIMP)呼ばれる多数のCpGアイランドがメチル化され複数の遺伝子のサイレンシングが癌に関与するとされる。近年、ES細胞や組織幹細胞の研究成果をもとに、癌のエピジェネティクスを癌幹細胞の発生から段階的に理解する試みも進められ、癌幹細胞または癌前駆細胞においてエピジェネティックの変化が重要であると予想される。そこで今年度は癌に関連する14種類の遺伝子(DAPK、BMP2、RASSF1A、TMS1、p16、14-3-3gamma、CyclinD2、RIZ1、RAR-beta、CHFR、Wif1、SFRP1、SFRP2、SFRP5)プロモーター領域をCIMPとして卵巣癌臨床検体凍結標本64例、正常卵巣凍結標本8例を用いてMSP(メチレーション特異的PCR)法によってメチル化を検出した。CHIP陽性は1検体あたり3遺伝子以上でメチル化を検出した場合とした。卵巣癌組織では正常組織に比べ多くの遺伝子でメチル化が検出され、CHIP陽性の検体も顕著であった。組織型では明細胞腺癌においてCHIP陽性検体が多く検出され、漿液性腺癌では低頻度であった。以上より卵巣癌では特定の遺伝子群のメチル化が癌の発生・進展に関与すると示唆された。また、卵巣癌でのCHIPは組織型によって頻度がことなり、メチル化のパターンが癌の組織型や癌化機転に大きく影響するものと考えられた。これらのエピジェネティックな転写抑制機構は、卵巣癌幹細胞の持つ特徴の1つか、もしくは組織型によって異なる癌幹細胞が存在するのではないかと推察される。今年度の成果は更なる卵巣癌での癌幹細胞の探索と癌幹細胞を標的としたエピジェネティック治療への応用に寄与するものと考えられる。

卵巢癌预后较差，具有多种组织学类型。癌症中的表观遗传异常被认为对于癌症的发展和分化很重要。此外，许多称为CpG岛甲基化特征（CIMP）的CpG岛被甲基化，多个基因的沉默被认为与癌症有关。近年来，基于ES细胞和组织干细胞的研究成果，人们尝试从癌症干细胞的发育过程中逐步了解癌症表观遗传学，并明确表观遗传学变化在癌症干细胞或癌症中的重要作用。预计会有癌症祖细胞。因此，今年我们将重点关注14个癌症相关基因（DAPK、BMP2、RASSF1A、TMS1、p16、14-3-3gamma、CyclinD2、RIZ1、RAR-beta、CHFR、Wif1、S FRP1、SFRP2、SFRP5)启动子区域被用作CIMP，使用MSP（甲基化特异性PCR）检测64个卵巢癌冷冻临床标本和8个冷冻正常卵巢标本的甲基化。 CHIP 阳性定义为每个样本中检测到 3 个或更多基因的甲基化。卵巢癌组织中检测到的基因多于正常组织中的甲基化，且CHIP阳性标本也显着。关于组织学类型，CHIP 阳性标本常见于透明细胞腺癌，而较少见于浆液性腺癌。上述结果提示特定基因组的甲基化参与了卵巢癌的发生、发展。此外，卵巢癌中CHIP的频率根据组织类型而变化，并且认为甲基化模式极大地影响癌组织类型和癌症转化机制。据推测，这些表观遗传转录抑制机制是卵巢癌干细胞的特征之一，或者说癌症干细胞根据其组织类型而有所不同。今年获得的结果预计将有助于进一步寻找卵巢癌中的癌症干细胞以及针对癌症干细胞的表观遗传疗法的应用。

项目成果

Loss of estrogen receptor beta isoform expression and its correlation with aberrant DNA methylation of the 5'-untranslated region in human epithelial ovarian carcinoma

人上皮性卵巢癌中雌激素受体β亚型表达的丧失及其与5-非翻译区异常DNA甲基化的相关性

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cancer Sci 99(12)
• 作者: Toyoshima M;Yaegashi N;寺田幸弘;Attar E;Yasumoto S;Suzuki F
• 通讯作者: Suzuki F

Generation of a syngeneic mouse model to study the intraperitoneal metastasis of ovarian cancer with in vivo luciferase imaging.

建立同基因小鼠模型，通过体内荧光素酶成像研究卵巢癌的腹膜内转移。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Luminescence 24(5)
• 作者: Toyoshima M;Yaegashi N
• 通讯作者: Yaegashi N

卵巣癌におけるsteroid and xenobiotic receptor (SXR)の発現と臨床病理学的因子との関連についての検討.

卵巢癌中类固醇和异生素受体（SXR）表达与临床病理因素关系的研究。

• 发表时间: 2009
• 作者: 楽暁〓;赤平純一;宇都宮裕貴;三木康宏;新倉仁;笹野公伸;八重樫伸生.
• 通讯作者: 八重樫伸生.

Prostaglandin E2 Via Steroidogenic Factor-1 Coordinately Regulates Transcription of Steroidogenic Genes Necessary for Estrogen Synthesis in Endometriosis

• DOI: 10.1210/jc.2008-1180
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
• 影响因子: 5.8
• 作者: Attar, Erkut;Tokunaga, Hideki;Bulun, Serdar E.
• 通讯作者: Bulun, Serdar E.