全身性硬化症(強皮症)における自己抗体産生機序の解明

阐明系统性硬化症（硬皮病）中自身抗体的产生机制

基本信息

批准号：
09770324
负责人：
桑名正隆
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、全身性硬化症(強皮症)患者の末梢血中に存在するトポイソメラーゼI(トポI)を認識するT細胞が強皮症の病態と関連する抗トポI抗体の産生を誘導することを明らかにした。しかし、トポI反応性T細胞は抗トポI抗体陽性の強皮症患者のみならず、特定のHLAクラスII遺伝子を有する抗トポI抗体陰性強皮症や健常人でも検出される。in vitroでのT細胞クローン株を用いた検討では、強皮症と健常人由来のトポI反応性T細胞のT細胞リセプター可変領域、サイトカイン分泌能、抗トポI抗体産生を誘導するヘルパー活性に差を認めなかった。そこで、抗トポI抗体陽性強皮症5例(I群)、以前抗トポI抗体陽性であったがその後消失した強皮症5例(II群)、健常人10例(III群)を用いて、トポI反応性T細胞の末梢血中での頻度およびin vivoでの活性化状態を検討した。限界希釈法で求めた末梢血T細胞中のトポI反応性T細胞の頻度は、I群で1/6,400-1/7,500、II群で1/18,200-1/31,500、III群で1/27,000-1754,600であり、抗トポI抗体を有する強皮症で高頻度であった。また、トポI刺激により誘導されるT細胞増殖反応のkineticsを4、5、7日目に検討したところ、I群では5日目をピークとしたのに対し、II、III群では増殖反応が得られるまで7日を要した。I群のkineticsのパターンは活性化T細胞、II、III群のパターンはmemoryまたはnaiveなT細胞のkineticsに一致していた。以上の結果から、抗トポI抗体を有する強皮症患者ではトポI反応性T細胞がin vivoですでに活性化されていることが明らかにされ、これらT細胞を活性化する抗原刺激が強皮症の病態と密接に関連すると考えられた。一方、強皮症であっても抗トポI抗体が消失してしまった症例では、健常人と同様に抗原刺激が存在しないためトポI反応性T細胞はmemoryの状態になっていることが推測された。

到目前为止，我们已经表明，识别全身性硬化症患者（硬皮病）患者外周血中存在拓扑异构酶I（topoI）的T细胞会诱导与硬皮病病理相关的抗topoi抗体的产生。然而，抗topoi抗体阳性硬皮病患者不仅检测到拓扑基T细胞，而且在具有特定HLA II类基因和健康个体的抗topoi抗体阴性硬皮病下也检测到。在使用T细胞克隆菌株的研究中，在可变的T细胞受体区域，细胞因子分泌能力或辅助性活性中未观察到差异，从而诱导硬皮病和健康的拓扑topoi反应性T细胞诱导抗topoi抗体产生。因此，我们使用5例抗topoi抗体阳性硬皮病（I组），5例硬皮病（II组），以前具有阳性抗topoi抗体，但自那时以来已经消失了阳性的抗虫（II组），使用5例抗topoi抗体阳性硬皮病（I组），使用5例抗topoi抗体阳性硬皮病（I组），使用5例抗topoi抗体阳性硬皮病（I组），使用5例抗topoi抗体阳性硬皮病（I组），使用了5例，在体内的激活状态。通过限制稀释方法确定的外周血T细胞中拓扑反应T细胞的频率为I组1/6,400-1/7,500，II组1/18,200-1/31,500，第III组1/27,000-1754,600在第III组中，在III组中，以及与抗抗毒素抗体抗体抗体的scleroderma。此外，当在第4、5和第7天检查了TOPO I刺激诱导的T细胞增殖反应的动力学时，第5天的峰值是I组，而7天是在II和III组中进行的7天，以进行增殖。 I组中动力学的模式与激活的T细胞的模式一致，II和III的模式与记忆或天真T细胞中的动力学一致。以上结果表明，托托托T细胞已经在患有抗topoi抗体的硬皮病患者的体内激活，并且人们认为激活这些T细胞的抗原刺激与硬皮病病理密切相关。另一方面，如果抗topoi抗体甚至在硬皮病中也消失了，则据推测，与健康个体一样，由于不存在抗原刺激，因此在健康个体中，topoi反应性T细胞处于记忆中。