全身性硬化症(強皮症)における自己抗体産生機序の解明

阐明系统性硬化症（硬皮病）中自身抗体的产生机制

基本信息

批准号：
09770324
负责人：
桑名正隆
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、全身性硬化症(強皮症)患者の末梢血中に存在するトポイソメラーゼI(トポI)を認識するT細胞が強皮症の病態と関連する抗トポI抗体の産生を誘導することを明らかにした。しかし、トポI反応性T細胞は抗トポI抗体陽性の強皮症患者のみならず、特定のHLAクラスII遺伝子を有する抗トポI抗体陰性強皮症や健常人でも検出される。in vitroでのT細胞クローン株を用いた検討では、強皮症と健常人由来のトポI反応性T細胞のT細胞リセプター可変領域、サイトカイン分泌能、抗トポI抗体産生を誘導するヘルパー活性に差を認めなかった。そこで、抗トポI抗体陽性強皮症5例(I群)、以前抗トポI抗体陽性であったがその後消失した強皮症5例(II群)、健常人10例(III群)を用いて、トポI反応性T細胞の末梢血中での頻度およびin vivoでの活性化状態を検討した。限界希釈法で求めた末梢血T細胞中のトポI反応性T細胞の頻度は、I群で1/6,400-1/7,500、II群で1/18,200-1/31,500、III群で1/27,000-1754,600であり、抗トポI抗体を有する強皮症で高頻度であった。また、トポI刺激により誘導されるT細胞増殖反応のkineticsを4、5、7日目に検討したところ、I群では5日目をピークとしたのに対し、II、III群では増殖反応が得られるまで7日を要した。I群のkineticsのパターンは活性化T細胞、II、III群のパターンはmemoryまたはnaiveなT細胞のkineticsに一致していた。以上の結果から、抗トポI抗体を有する強皮症患者ではトポI反応性T細胞がin vivoですでに活性化されていることが明らかにされ、これらT細胞を活性化する抗原刺激が強皮症の病態と密接に関連すると考えられた。一方、強皮症であっても抗トポI抗体が消失してしまった症例では、健常人と同様に抗原刺激が存在しないためトポI反応性T細胞はmemoryの状態になっていることが推測された。

先前的研究表明，识别系统性硬化症（硬皮病）患者外周血中存在的拓扑异构酶 I (topo I) 的 T 细胞会诱导产生抗拓扑异构酶 I 抗体，这与硬皮病的病理学相关。然而，拓扑I反应性T细胞不仅在抗拓扑I抗体阳性的硬皮病患者中检测到，而且在具有特定HLA II类基因的抗拓扑I抗体阴性的硬皮病患者和健康个体中也可检测到。使用 T 细胞克隆的体外研究表明，来自硬皮病和健康个体的拓扑 I 反应性 T 细胞具有不同的 T 细胞受体可变区、细胞因子分泌能力和诱导抗拓扑 I 抗体产生的辅助活性，但我没有注意到。任何差异。因此，我们使用了5例抗拓扑I抗体阳性的硬皮病患者（组I），5例先前抗拓扑I抗体阳性但随后消失的硬皮病患者（组II），以及10名健康受试者（组III).我们研究了外周血中拓扑I反应性T细胞的频率及其在体内的激活状态。有限稀释法测定外周血T细胞中拓扑异构酶I反应性T细胞的频率，I组为1/6,400-1/7,500，II组为1/18,200-1/31,500，III组为1/27,000。 -1754,600，这在具有抗拓扑I抗体的硬皮病患者中更为常见。此外，当我们在第4、5和7天检查拓扑I刺激诱导的T细胞增殖反应的动力学时，我们发现第I组的增殖反应在第5天达到峰值，而第II组和第III组的增殖反应在第5天达到峰值。花了7天才拿到。 I组的动力学模式与活化T细胞的动力学一致，II组和III组的动力学模式与记忆或初始T细胞的动力学一致。上述结果表明，在硬皮病患者体内，拓扑异构酶I反应性T细胞已经被抗拓扑异构酶I抗体激活，并且激活这些T细胞的抗原刺激被认为与皮肤病的病理学密切相关。。另一方面，在抗拓扑I抗体消失的硬皮病中，由于没有抗原刺激，因此推测拓扑I反应性T细胞处于记忆状态，就像健康人一样。。