病因遺伝子解析結果に基づいたベーチェット病の病態解明の試み

尝试根据致病基因分析结果阐明白塞氏病的病理学

基本信息

批准号：
13770238
负责人：
桑名正隆
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

ベーチェット病は口腔潰瘍、外陰部潰瘍、眼・皮膚症状を主徴とした全身性炎症性疾患であるが、その病態はいまだ明らかでない。ベーチェット病と関連する遺伝素因としてHLA-B51とMICA*009(MICA膜貫通部分のマイクロサテライト領域のA6配列)が報告されているが、これらがベーチェット病の病態に関わる機序はいまだ明らかではない。昨年度の本研究テーマでMICA-A6部分ペプチドを認識するT細胞がB51陽性ベーチェット病患者の疾患活動期に検出されることを報告した。そこで、本年度はMICA-A6反応性T細胞株のHLA拘束性と細胞傷害活性について検討した。B51陽性のベーチェット病患者末梢血T細胞を自己抗原提示細胞とIL-2存在下でA6ペプチドにより反復刺激し、MICA-A6反応性T細胞株を樹立した。これらT細胞株はA6ペプチドをパルスしたB51遺伝子導入B細胞株あるいはペプチドなしのB51とMICA*009の両遺伝子を導入したB細胞株を認識し、この反応は抗HLAクラス1抗体により完全に抑制された。さらに、MICA-A6反応性丁T細胞株はA6ペプチド存在下でB51陽性細胞を傷害した。MICA分子の発現は上皮細胞、血管内皮細胞、ケラチノサイトなどに限られ、ベーチェット病にみられる病変分布と一致する。したがって、MICAに対する自己反応性T細胞はB51拘束性にMICAの多型性領域を認識し、MICAを発現する上皮や血管内皮細胞を傷害することでベーチェット病の炎症性病態に関与する可能性が示された。

Behcet病是一种全身性炎症性疾病，主要涉及口腔溃疡，外阴溃疡以及眼部和皮肤症状，但这种疾病的病理仍然未知。尽管HLA-B51和MICA*009（云母跨膜的微卫星区域的A6序列）被报道为与Behcet氏病有关的遗传易感性，但这些机制与Behcet疾病的病理有关的机制仍然未知。去年，我们报道说，在B51阳性Behcet病患者中，在B51阳性Behcet病的活性阶段检测到MICA-A6部分肽的T细胞被检测到。因此，今年我们研究了MICA-A6反应性T细胞系的HLA限制和细胞毒性活性。在IL-2存在下，自身抗原呈递细胞和A6肽反复刺激了B51阳性Behcet疾病患者的外周血T细胞，从而建立了MICA-A6反应T细胞系。这些T细胞系识别B51转染的B细胞系，这些B细胞系用A6肽或B51和MICA*009没有肽的基因，并且该反应被抗HLA 1类抗体完全抑制。此外，在A6肽存在下，云母反应染料T细胞系损伤了B51阳性细胞。云母分子的表达仅限于上皮细胞，血管内皮细胞，角质形成细胞等，并且与Behcet病中看到的病变分布一致。因此，对云母的自动反应性T细胞可以限制B51中云母的多态性区域，并且可能通过伤害表达云母的上皮细胞和血管内皮细胞来涉及Behcet病的炎症病理学。