受容体を介した細胞内情報産生および平滑筋収縮調節機構の研究

受体介导的细胞内信息产生及平滑肌收缩调节机制研究

• 批准号: 08772115
• 负责人: 佐藤 光利
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08772115/
• 关键词: 受容体; 平滑筋; 細胞内Ca^<2+>動態; 細胞内情報産生; Ca^<2+>感受性; プロテインキナーゼ; 収縮機構; G-蛋白質

本年度の研究により平滑筋の収縮に関与する受容体サブタイプ、細胞内Ca^<2+>濃度調節および収縮におけるCa^<2+>感受性調節機構に関して以下に示す知見が得られた。1.受容体サブタイプおよび細胞内Ca^<2+>動態に関する知見家兎瞳孔散大筋にはエンドセリンA(ET_A)-およびET_B-受容体が存在し、細胞内Ca^<2+>濃度の上昇はこれら両受容体を介して起こるのに対し、収縮反応はET_A-受容体を介して起こることが明らかになった。すなわち、ET_B-受容体を介した細胞内Ca^<2+>濃度上昇は収縮には関与しないことが示唆された。また、ET類の投与による一過性の細胞内Ca^<2+>濃度上昇は主に筋小胞体からのCa^<2+>遊離によるのに対して、持続性の細胞内Ca^<2+>濃度上昇は主に電位依存性L-型Ca^<2+>チャネル以外の流入経路を介した細胞外からのCa^<2+>流入によることが示唆された。また、細胞内Ca^<2+>濃度の調節にはプロテインキナーゼCおよびチロシンキナーゼが関与していることを示した。さらに、ET_A-受容体はET-受容体拮抗薬のBQ-123感受性および非感受性受容体サブタイプに細分類される可能性を示唆した。2.受容体サブタイプを介した収縮におけるCa^<2+>感受性増加機構に関する知見モルモット回腸縦走筋におけるM_3-ムスカリン受容体がプロピルベンジリルコリンマスタード(PrBCM)によってPrBCM-感受性および抵抗性受容体に細分類されることを報告している。そして、細胞内Ca^<2+>濃度と収縮張力との関係を測定することによりPrBCM感受性受容体サブタイプを介した収縮におけるCa^<2+>感受性増加機構の存在を示した。そして、このCa^<2+>感受性増加機構には、n-型プロテインキナーゼおよび低分子量G-蛋白質(rho蛋白質)が関与していることを明らかにした。また、このPrBCM感受性受容体サブタイプを介する収縮経路はミオシン軽鎖のリン酸化に依存しない収縮調節機構を活性化して収縮に対するCa^<2+>感受性増加を起こすことを明らかにした。

今年的研究在参与平滑肌收缩的受体亚型、细胞内Ca^2+浓度的调节以及Ca^2+敏感的收缩调节机制方面获得了以下发现。 1. 受体亚型和细胞内 Ca^2+ 动态的知识 兔扩张瞳孔肌中存在内皮素 A (ET_A)- 和 ET_B- 受体，细胞内 Ca^2+ 浓度发生增加通过这两个受体，而收缩反应通过 ET_A 受体发生。换句话说，表明经由ET_B-受体的细胞内Ca 2+ 浓度的增加不涉及收缩。另外，给予ET导致的细胞内Ca^2+浓度的短暂增加主要是由于Ca^2+从肌浆网释放，而细胞内Ca^2+浓度的持续增加是由于Ca^2+浓度的持续增加。表明2+浓度的增加主要是由于Ca^2+从细胞外通过电压依赖性L型Ca^2+通道以外的流入途径流入所致。我们还表明蛋白激酶C和酪氨酸激酶参与细胞内Ca 2+ 浓度的调节。此外，有人提出ET_A受体可细分为ET_A受体拮抗剂BQ-123敏感和不敏感受体亚型。 2. 受体亚型介导的收缩过程中Ca^2+敏感性增加机制的发现 据报道，其细分为通过测量细胞内Ca^2+浓度与收缩张力之间的关系，我们证明了存在一种增加PrBCM敏感受体亚型介导的收缩中Ca^2+敏感性的机制。我们还揭示了n型蛋白激酶和低分子量G蛋白(rho蛋白)参与了这种Ca ^ 2+ 敏感性增加机制。我们还揭示了由这种PrBCM敏感受体亚型介导的收缩途径激活独立于肌球蛋白轻链磷酸化的收缩调节机制，导致Ca 2+ 对收缩的敏感性增加。

项目成果

I.Takayanagi,K.Koike,M.Satoh,A.Okayasu: "Drug receptor mechanisms in smooth muscle : β-chloroethylamine-sensitive and resistant receptor mechanisms (Review)" Japanese J.Pharmacology. 73(1). 1-22 (1997)

I.Takayanagi、K.Koike、M.Satoh、A.Okayasu：“平滑肌中的药物受体机制：β-氯乙胺敏感和耐药的受体机制（综述）”日本药理学杂志 73（1）。 (1997)

秋山和幸,朝比奈正人,有田峰生,粟津荘司,伊賀立二,佐藤光利,他: "第13改正 日本薬局方解説書" 鈴木郁生編集委員長,広川書店, 2872 (1996)

Kazuyuki Akiyama、Masato Asahina、Mineo Arita、Shoji Awazu、Tateji Iga、Mitsutoshi Sato 等：“第 13 版修订日本药典手册”铃木郁夫主编，广川书店，2872（1996 年）

M.Satoh,Y.Yamamoto,I.Takayanagi: "Characterization of endothelin receptor subtypes mediating Ca2+ mobilization and contractile response in rabbit iris dilator muscle" British J.Pharmacology. 117(6). 1277-1285 (1996)

M.Satoh，Y.Yamamoto，I.Takayanagi：“介导兔虹膜扩张肌中 Ca2 动员和收缩反应的内皮素受体亚型的特征”英国 J.Pharmacology。

M.Satoh,Kanai,N.AshikawaI.Takayanagi: "Age-related alteration of αl-adrenoceptor mechanisms and inhibitory effects of isradipine" Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 330(2). 190-205 (1995)

M. Satoh、Kanai、N. Ashikawa I. Takayanagi：“α1 肾上腺素受体机制的年龄相关改变和伊拉地平的抑制作用”Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 330(2)。

M.Satoh,K.Matsuo,N.KokubuI.Takayanagi: "Inhibitory effect of phorbol 12,13-dibutyrate on norepinephrine-induced contraction in rabbit iris dilator muscle" European J.Pharmacology. 308. 145-152 (1996)

M.Satoh，K.Matsuo，N.KokubuI.Takayanagi：“佛波醇 12,13-二丁酸酯对去甲肾上腺素诱导的兔虹膜扩张肌收缩的抑制作用”《欧洲药理学杂志》。