候補遺伝子アプローチによる筋萎縮性側索硬化症病態関連遺伝子の探索

使用候选基因方法搜索与肌萎缩侧索硬化症病理学相关的基因

• 批准号: 19K07973
• 负责人: 中村 亮一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Aichi Medical University (2022)Nagoya University (2019-2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07973/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; 遺伝子変異; 次世代シークエンサー; VCP; KIF5A; SOD1; FGF1; THSD7A; ALS; ACSL5; ATXN3; 網羅的遺伝子解析; ターゲットリシークエンス

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な神経難病であるが、近年病態関連遺伝子が数多く同定されている。30種類以上判明しているALS関連遺伝子はRNA代謝やタンパク質品質管理などの機能に分類でき、依然謎であるALSの病態解明と根治的治療法開発の重要な手がかりになりつつある。しかし判明したALS関連遺伝子の多くは家族性ALSの解析から同定されており、大部分を占める孤発性ALSの関連遺伝子は十分に分かっていない。より多くのALS関連遺伝子を探索同定する必要があるが、通常そのためには数千例以上の規模でのゲノムワイド関連解析が必要であり、容易ではない。しかしパーキンソン病とゴーシェ病との関連のように、異なる疾患の関連が遺伝子により示される場合があり、その発想を用いた候補遺伝子アプローチにより、効率よくALS関連遺伝子を探索同定できる可能性がある。本研究では、多数のALS患者のDNA検体及び縦断的臨床像を用いて、ALS以外の神経変性疾患、筋疾患、末梢神経疾患の関連遺伝子の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにする。令和4年度においては、孤発性ALS 1076例の網羅的遺伝子解析データを用いて、ALSの生存期間に影響する遺伝子を複数同定し、患者由来のiPS細胞を用いて病態を再現した。それらの成果をまとめ、令和4年3月の時点で論文投稿中である。また、既知の神経疾患に関連する遺伝子とALSとの関連がないか解析を進めている。また、ALS患者1,077例の全ゲノム解析データを解析し、5つの遺伝子に病原性が疑われるリピート伸長変異を認めた。また、既知の脊髄小脳変性症原因遺伝子のリピート伸長変異を複数の症例に認めている。また、他にも複数の疾患関連遺伝子の候補を見いだしており、それらの機能解析をすすめている。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种典型的神经性疾病，但近年来已经确定了许多病理相关的基因。可以将30多个已知与ALS相关的基因分类为RNA代谢和蛋白质质量控​​制等功能，并成为阐明ALS病理学的重要线索，这仍然是一个谜，并且是治疗性治疗的发展。但是，从家族性ALS的分析中发现了许多发现的与ALS相关的基因，并且与零星ALS相关的基因（占多数的零星ALS）尚未完全了解。有必要搜索和识别更多与ALS相关的基因，但这通常需要在数千个或多个病例的规模上进行全基因组的关联分析，而且并不容易。但是，基因可能表明不同的疾病关联，例如帕金森氏病与高彻氏病之间的关系，使用此概念的候选基因可能能够有效地搜索和识别与ALS相关的基因。在这项研究中，我们将使用许多ALS患者的DNA标本和纵向临床特征来全面分析与神经退行性疾病，肌肉疾病和外周神经性疾病相关的基因，而不是ALS以外的其他方法，并阐明这些突变与ALS之间的关联。在2022年，使用1,076例零星ALS病例的综合遗传分析数据鉴定出影响ALS存活的多个基因，并使用来自患者的IPS细胞再现了病理学。这些结果总结了这些结果，并且本文目前正在从2022年3月开始提交。此外，正在进行分析以确定与已知神经疾病相关的基因是否与ALS相关。此外，分析了来自1,077名ALS患者的全基因组分析数据，五个基因显示出疑似致病性的重复伸长突变。另外，在几种情况下，已经观察到了导致脊椎病变性的已知基因的重复伸长突变。此外，已经发现了其他多个与疾病相关的候选基因，并促进了它们的功能分析。

项目成果

SOD1-G93S変異陽性筋萎縮性側索硬化症患者の臨床遺伝学的特徴

SOD1-G93S突变阳性肌萎缩侧索硬化症患者的临床遗传学特征

• 发表时间: 2022
• 作者: 中村 亮一;中杤 昌弘;熱田 直樹;藤内 玄規;伊藤 大輔;和泉 唯信;橋本 里奈;饗場 郁子;溝口 功一;金井 数明;青木 正志;柴田 俊;伊藤 千弘;湯淺 知子;徳井 啓介;川頭 祐一;丹羽 淳一;道勇 学;勝野 雅央;祖父江 元
• 通讯作者: 祖父江 元

増大特集 ALS2019 ALSにおける患者レジストリの役割-JaCALSなど

扩展专题 ALS2019 患者登记在 ALS 中的作用 - JaCALS 等。

• DOI: 10.11477/mf.1416201431
• 发表时间: 2019
• 期刊: BRAIN and NERVE
• 作者: 熱田 直樹;中村 亮一;林 直毅;藤内 玄規;勝野 雅央;祖父江 元
• 通讯作者: 祖父江 元

SOD1-G93S変異陽性筋萎縮性側索硬化症患者の臨床遺伝学的及び病理学的特徴

SOD1-G93S突变阳性肌萎缩侧索硬化症患者的临床遗传学和病理特征

• 发表时间: 2022
• 作者: 中村 亮一;中杤 昌弘;陸 雄一; 熱田 直樹;藤内 玄規;伊藤 大輔;和泉 唯信;橋本 里奈;饗場 郁子;溝口 功一;金井 数明;青木 正志;徳井 啓介;川頭 祐一;丹羽 淳一; 道勇 学; 岩崎 靖; 吉田 眞理; 勝野 雅央;祖父江 元
• 通讯作者: 祖父江 元

Mutation analysis of KIF5A in Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis

日本肌萎缩侧索硬化症患者KIF5A突变分析

• 发表时间: 2019
• 作者: 中村亮一;熱田直樹;藤内玄規;中杤昌弘;林直毅;渡辺宏久;勝野雅央;和泉唯信;谷口彰;服部信孝;森田光哉;狩野修;桑原聡;織田雅也;阿部康二;溝口功一;梶龍兒;祖父江元;JaCALS
• 通讯作者: JaCALS

Clinicoradiological features in amyotrophic lateral sclerosis patients with olfactory dysfunction

• DOI: 10.1080/21678421.2020.1859544
• 发表时间: 2021-04
• 期刊: Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration
• 影响因子: 2.8
• 作者: M. Masuda;Hirohisa Watanabe;A. Ogura;R. Ohdake;Toshiyasu Kato;K. Kawabata;K. Hara;R. Nakamura;N. Atsuta;B. Epifanio;M. Katsuno;G. Sobue