筋萎縮性側索硬化症のmissing heritabilityに関わる遺伝子の探索

寻找与肌萎缩侧索硬化症遗传性缺失相关的基因

基本信息

批准号：
22K07509
负责人：
中村亮一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Aichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明、治療法開発のために病態関連遺伝子を明らかにする必要がある。我々はこれまでゲノムワイド関連解析（GWAS）や次世代シークエンサーを用いてALS関連遺伝子の探索を行ってきたが、いまだに不明なままの部分が多く残されており、ALSにおけるmissing heritabilityと考えられている。本研究では、大規模ALS患者コホート等から収集した多数のALS患者のDNA検体や全ゲノム解析データ及び縦断的臨床像を用いて、リピート伸長を含む構造多型の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにすることを目的に研究を計画した。孤発性ALS患者1,077例、健常コントロール3,209例の全ゲノム解析データを解析し、既知のALS関連遺伝子であるC9orf72遺伝子を含め、5つの遺伝子に病原性が疑われるリピート伸長変異を認めた。また、既知の脊髄小脳変性症原因遺伝子のリピート伸長変異を複数の症例に認めており、Nanopore Sequencerによるロングリードシーケンスを行い、正確なリピート数を確認することを計画している。また、孤発性ALS 1,076例の網羅的遺伝子解析データを用いて、ALSの生存期間に影響する遺伝子多型を複数同定し、患者由来のiPS細胞を用いて運動ニューロンを作成し、病態を再現した。それらの成果をまとめ、令和4年3月の時点で論文投稿中である。

为了澄清病理状况并开发治疗方法，有必要阐明与肌萎缩性侧性硬化症（ALS）有关的病理基因。我们以前曾使用全基因组关联分析（GWAS）和下一代序列仪来搜索与ALS相关的基因，但许多部分仍然未知，被认为在ALS中被遗忘了遗传力。在这项研究中，我们对结构多态性进行了全面分析，包括使用DNA标本，整个基因组分析数据和许多ALS患者的纵向临床图像进行重复伸长，并计划进行研究，以阐明这些突变和ALS之间的关系。分析了来自1,077例零星ALS患者和3,209个健康对照的全基因组分析数据，并发现包括C9ORF72基因在内的五个基因，包括已知的ALS相关基因，已重复质疑具有致病性的延伸突变。此外，已经观察到多种情况是在已知的基因中重复伸长突变，从而导致脊椎样变性，我们计划使用纳米孔测序仪进行长读序列，以检查重复序列的确切数量。此外，使用来自1,076例零星ALS病例的全面遗传分析数据，鉴定出影响ALS存活的多种遗传多态性，并使用来自患者的IPS细胞创建运动神经元来复制病理学。这些结果总结了这些结果，该论文目前正在截至2022年3月。