Translational Research for development of prophylactic or therapeutic drug for peripheral neuropathy

周围神经病预防或治疗药物开发的转化研究

• 批准号: 20H03390
• 负责人: 中川 貴之
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Wakayama Medical University (2023)Kyoto University (2020-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03390/
• 关键词: 末梢神経障害; トランスレーショナルリサーチ; 感覚障害; シュワン細胞; 予防／治療薬開発; 予防/治療薬開発

１）末梢血流障害改善/シュワン細胞再分化作用に基づくPDE阻害薬の有効性の検証PDE阻害薬について、痛みだけでなく感覚障害や感覚神経末端での病理所見に対する検討を行った。その結果、オキサリプラチン反復投与（週1回8週間）によりHargreavesテスト（熱刺激）やadhesive removalテスト（触刺激）で認められる感覚障害に対して、プレガバリンやデュロキセチンの単回投与は効果を示さなかったが、PDE5阻害薬タダラフィルの予防的投与はこれらを抑制した。また、PGP9.5で染色される感覚神経の表皮内神経線維の減少の程度と冷過敏応答及び触覚障害が相関していた。一方、PDE阻害薬を含む血管拡張薬のCIPN発症率への効果をカルテ調査したが、例数も少なくその効果は見出せなかった。また、シュワン細胞再分化作用を示したシロスタゾールは、パクリタキセルによる坐骨神経シュワン細胞でのp75やガレクチン-3の誘導を抑制し、シュワン細胞の脱分化を抑制することが示された。また、パクリタキセル投与によりガレクチン-3の血中濃度が上昇し、マクロファージを坐骨神経へ誘引していることを明らかにした。２）シュワン細胞分化誘導薬による末梢神経障害予防/治療薬の開発スクリーニングにより見出したシュワン細胞分化誘導薬Xは、パクリタキセルによるCIPN動物モデルでの痛み（von Freyテスト）と坐骨神経シュワン細胞でのp75やガレクチン-3の誘導を抑制した。また、その分子作用機序について検討した。３）FAERS解析から推奨された低分子ヘパリンは動物モデルでの有効性に乏しかったため、別にFAERS解析から推奨されたりボルテゾミブによるCIPNに対するmTOR阻害薬について検討を加えた。その結果、mTOR阻害薬ラパマイシンやエベロリムスの皮下投与やit投与が用量依存的に痛みを一過性に抑制することを明らかにした。

1）基于改善末梢血流障碍/雪旺细胞再分化来验证PDE抑制剂的有效性我们不仅研究了PDE抑制剂对疼痛的作用，而且还研究了对感觉障碍和感觉神经末梢病理发现的PDE抑制剂。结果，单剂量普瑞巴林或度洛西汀对哈格里夫斯试验（热刺激）和粘合剂去除试验（触觉刺激）中观察到的由于重复施用奥沙利铂（每周一次，持续8周）而观察到的感觉障碍没有影响。然而，预防性服用 PDE5 抑制剂他达拉非可抑制这些症状。此外，PGP9.5染色的表皮内感觉神经纤维减少程度与冷过敏反应和触觉功能障碍相关。另一方面，调查医疗记录以确定血管扩张剂（包括 PDE 抑制剂）对 CIPN 发生率的影响，但病例数较少，未发现任何影响。此外，显示雪旺细胞再分化作用的西洛他唑可抑制紫杉醇对坐骨神经雪旺细胞中p75和半乳糖凝集素3的诱导，并抑制雪旺细胞的去分化。我们还发现，服用紫杉醇会增加半乳糖凝集素-3 的血液浓度，从而将巨噬细胞吸引到坐骨神经。 2) 使用雪旺细胞分化诱导剂 X 开发周围神经病的预防/治疗药物，该药物通过筛选发现，在紫杉醇和 p75 诱导的 CIPN 动物模型中显示可减轻疼痛（von Frey 试验）。坐骨神经雪旺细胞和半乳糖凝集素 3 诱导。我们还研究了其作用的分子机制。 3）FAERS分析推荐的低分子肝素在动物模型中疗效较差，因此我们分别研究FAERS分析推荐的mTOR抑制剂和CIPN的硼替佐米。结果显示，皮下或 IT 施用 mTOR 抑制剂雷帕霉素和依维莫司可以剂量依赖性方式短暂抑制疼痛。

项目成果

Complete Deletion of Slc52a2 Causes Embryonic Lethality in Mice

<i>Slc52a2</i> 的完全缺失导致小鼠胚胎致死

• DOI: 10.1248/bpb.b20-00751
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 2
• 作者: Jin Congyun;Matsui Yoshihiro;Yonezawa Atsushi;Imai Satoshi;Ogihara Takashi;Itohara Kotaro;Nakagawa Shunsaku;Nakagawa Takayuki;Matsubara Kazuo
• 通讯作者: Matsubara Kazuo

しびれの発症機構解析と治療薬開発戦略

麻木的发病机制分析及治疗药物研发策略

• 发表时间: 2021
• 作者: 中川貴之;今井哲司
• 通讯作者: 今井哲司

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中川隆之的页面

Complete Deletion of Slc52a2 Causes Embryonic Lethality in Mice

<i>Slc52a2</i> 的完全缺失导致小鼠胚胎致死

• DOI: 10.1248/bpb.b20-00751
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 2
• 作者: Jin Congyun;Matsui Yoshihiro;Yonezawa Atsushi;Imai Satoshi;Ogihara Takashi;Itohara Kotaro;Nakagawa Shunsaku;Nakagawa Takayuki;Matsubara Kazuo
• 通讯作者: Matsubara Kazuo

Schwann cell-derived CXCL1 contributes to human immunodeficiency virus type 1 gp120-induced neuropathic pain by modulating macrophage infiltration in mice

雪旺细胞来源的 CXCL1 通过调节小鼠巨噬细胞浸润而导致人类免疫缺陷病毒 1 型 gp120 诱导的神经性疼痛

• DOI: 10.1016/j.bbi.2020.03.027
• 发表时间: 2020
• 作者: Ntogwa Mpumelelo;Imai Satoshi;Hiraiwa Ren;Koyanagi Madoka;Matsumoto Mayuna;Ogihara Takashi;Nakagawa Shunsaku;Omura Tomohiro;Yonezawa Atsushi;Nakagawa Takayuki;Matsubara Kazuo
• 通讯作者: Matsubara Kazuo