多面的アプローチによる難治性てんかんの分子病態に基づく革新的創薬基盤研究

基于难治性癫痫分子病理学的创新药物发现基础研究

基本信息

批准号：
20H03651
负责人：
廣瀬伸一
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1：ヒトの主に素因性てんかんでの、遺伝子変異の解析は一応の成果を挙げ終了し、代わって自然発症の動物てんかんの責任遺伝子変異を同定して、その病態に及ぼす影響を解析中である2：ドラべ症候群のモデルとしたScn1aノックアウトによるラットの作出を行い、マンガン造影MRI法用いて、脳の発達と症状出現の時期との関係を明らかにした。３：ドラべ症候群のモデル動物となる遺伝子改変動物数系統の作出して、そのアストロサイトの異常であるカルシウムの動態異常を初めて実証した。４：複数のドラべ症候群患者からのiPS細胞を樹立し、その電気生理学的異常を微小電極アレイ（MEA）にて詳細に検証している。5：上記の情報を基に、病態のネットワークに介入できる薬剤・化合物を、多角的方法を用いた分子会合シミュレーションで継続的探索し、その後の候補薬物の効果をiPS細胞から分化誘導させた神経を用いてMEAで判定している。６：上記で選択された薬剤・化合物（リード化合物）の一部を製薬化に向け、最適化を実施している。6：リード化合物の毒性、体内動態を調査中であり、すでにリード化合物を遺伝子改変動物に投与して、症状の改善や死亡率の低下を確認している。

1：对人类主要素质癫痫的基因突变分析已经完成并取得了一些结果，我们目前正在鉴定导致动物自发性癫痫的基因突变并分析其对病理学的影响第2部分：我们创建了Scn1a基因敲除大鼠。 Dravet 综合征模型，并使用锰增强 MRI 来阐明大脑发育与症状出现时间之间的关系。 3：我们创建了几种转基因动物系作为 Dravet 综合征的模型动物，并首次证明了星形胶质细胞中钙动态的异常。图 4：我们从多名 Dravet 综合征患者身上建立了 iPS 细胞，并使用微电极阵列 (MEA) 详细检查了他们的电生理异常。 5：基于上述信息，我们将继续利用多方面的方法，通过分子关联模拟来寻找可以干预病理网络的药物和化合物，然后评估候选药物对诱导分化为iPS细胞的神经元的影响。由 MEA 使用6：上面选择的一些药物/化合物（先导化合物）正在针对商业化进行优化。 6：我们目前正在研究先导化合物的毒性和药代动力学，并且已经将先导化合物给予转基因动物并证实它可以改善症状并降低死亡率。

项目成果

期刊论文数量（37）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

臨床科でもここまでできた！～福岡大学小児科でのてんかん分子病態研究～

我们在临床科室已经做到了这一步！

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Itai T;Hamanaka K;Sasaki K;Saitsu H;Miyatake S;Matsumoto N et al.;廣瀨伸一
通讯作者：
廣瀨伸一

KCNQ2遺伝子のミスセンス変異を共有するてんかん性脳症と良性てんかんの分子病態をmRNA-Seqにより解明する

使用 mRNA-Seq 阐明 KCNQ2 基因中共有错义突变的癫痫性脑病和良性癫痫的分子病理学

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
てんかん治療研究振興財団　研究年報
影响因子：
0
作者：
柴田磨己;石井敦士;廣瀨伸一
通讯作者：
廣瀨伸一

A recurrent PJA1 variant in trigonocephaly and neurodevelopmental disorders.

三角头畸形和神经发育障碍中反复出现的 PJA1 变异。

DOI：
10.1002/acn3.51093
发表时间：
2020
期刊：
Annals of Clinical and Translational Neurology
影响因子：
5.3
作者：
Suzuki Toshimitsu;Suzuki Toshifumi;Raveau Matthieu;Miyake Noriko;Sudo Genki;Tsurusaki Yoshinori;Watanabe Takaki;Sugaya Yuki;.....Kano Masanobu;Shimoji Takeyoshi;Matsumoto Naomichi;Yamakawa Kazuhiro
通讯作者：
Yamakawa Kazuhiro

The effectiveness of intravenous benzodiazepine for status epilepticus in Dravet syndrome.

静脉注射苯二氮卓类药物治疗 Dravet 综合征癫痫持续状态的有效性。

DOI：
10.1016/j.braindev.2022.01.004
发表时间：
2022
期刊：
Brain Dev
影响因子：
0
作者：
Kikuchi K;Hamano SI;Matsuura R;Nonoyama H;Daida A;Hirata Y;Koichihara R;Hirano D;Ishii A;Hirose S.
通讯作者：
Hirose S.

てんかん専門医ガイドブック　2020;改訂第2版

癫痫专家指南 2020 年修订版第二版

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
井上華;村山尚;小林琢也;小西真人;横山詩子;廣瀨伸一
通讯作者：
廣瀨伸一

DOI：
{{ item.doi }}
发表时间：
{{ item.publish_year }}
期刊：
{{ item.journal_name }}
影响因子：
{{ item.factor }}
作者：
{{ item.authors }}
通讯作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

廣瀬伸一其他文献

Dravet症候群における発熱時および平熱時の免疫学的反応の解析

Dravet综合征发热和常温时的免疫反应分析

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
倉橋宏和;沼本真吾;奥村彰久;石井敦士;廣瀬伸一
通讯作者：
廣瀬伸一

カルバマゼピンによる治療が有効であったKCNQ2-related neonatal epilepsyの1例

卡马西平有效治疗KCNQ2相关新生儿癫痫一例

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
竹内章人;廣瀬伸一;森本大作;中村信;影山操;石井敦士
通讯作者：
石井敦士

慢性肝疾患における筋損傷マーカーTitin N-fragmentの尿中測定とその臨床的意義

慢性肝病肌肉损伤标志物Titin N片段的尿液测定及其临床意义

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
村田祐二(仙台市立病院救急科・小児科);光永信一郎;海老澤元宏;廣瀬伸一;三牧正和;安炳文;井上信明;加治正行;斎藤伸治;星野崇啓;田中恭子;小倉加恵子;作田亮一;小川厚;種部恭子;広瀬宏之;秋山千枝子;押田夏海，小峰昇一，岡田浩介，鈴木英雄，正田純一
通讯作者：
押田夏海，小峰昇一，岡田浩介，鈴木英雄，正田純一