X線結晶構造解析を基盤としたBLT2作働薬の開発

基于X射线晶体结构分析的BLT2激动剂的开发

基本信息

批准号：
19KK0199
负责人：
横溝岳彦
金额：
$ 11.81万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-10-07 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1)BLT2作動薬のスクリーニング　腸内細菌が産生するとされている中鎖、分枝鎖酸化脂肪酸40種を入手し、BLT2に対する作働活性をスクリーニングした。2つの化合物にBLT2作働活性を見いだしたが、濃度依存性を検討したところ、既存のBLT2作働薬CAY10583よりも一桁以上高い濃度を必要とすることが明らかとなった。今後、脂肪酸鎖長、水酸基の位置、分枝鎖の構造などを変化させてBLT2作働活性の高い化合物への変換を試みる。2)BLT2大量発現系の構築　COVID-19のまん延のため、英国Sosei-Heptares社での研究を行うことができず、BLT2大量発現系の構築における進展は得られなかった。2022年5月に大学院生をSosei-Heptares社に半年間派遣し、遅れているBLT2大量発現系の構築を目指したい。そのために、2021年度の研究費の一部を2022年度に繰り越した。3)BLT2作働薬の標的疾患の対策　英国Sosei-Heptares社の研究チームと、月に一回の定期的なオンライン会議を行い、BLT2作働薬が有効と考えられるヒト疾患の同定を目指している。具体的には、ヒト炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病)の患者検体を用いたRNASeq解析の結果や、抗BLT2抗体を用いたヒト検体の免疫染色のデータを共有している。また、順天堂大学で作成したBLT2過剰発現マウス、BLT2欠損マウスにデキストラン硫酸(DSS)含有水を摂取させることでDSS大腸炎を惹起させ、そのマウス大腸組織を英国Sosei-Heptares社に送付して免疫染色を行う予定である。

1）筛选BLT2激动剂：获得了40个中链，分支链氧化的脂肪酸，据说是由肠道细菌产生的，并筛选了针对BLT2的手术活性。我们在两种化合物中发现了BLT2的手术活性，当我们研究浓度依赖性时，据显示，浓度所需的浓度比现有的BLT2手术药物CAY10583高的数量级。将来，我们将尝试将脂肪酸链长度，羟基位置，分支链结构等转换为具有较高BLT2活性的化合物。 2）建造大规模表达系统，由于Covid-19的传播，在英国，英国无法进行研究，在建造大规模表达系统时没有取得任何进展。 2022年5月，研究生被派往Sosei-Heptares六个月，以建立延迟的BLT2质量表达系统。为此，2021年的研究基金的一部分已被带到2022年。3）针对BLT2激动剂的有针对性疾病的对策：我们每月每月一次定期与英国研究团队Sosei-Heptares举行定期在线会议，旨在识别BLT2 Agonists有效的人类疾病。具体而言，共享使用人类炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）的RNASEQ分析结果以及使用抗BLT2抗体的人类标本免疫染色的数据。此外，在Juntendo University生产的过表达BLT2的小鼠和BLT2缺陷的小鼠将通过摄入硫酸葡萄酸盐（DSS）诱导DSS结肠炎，并将小鼠结肠组织发送给英国公司Sosei-Heptares，以进行免疫抑制。

项目成果

期刊论文数量（181）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

順天堂大学医学部生化学第一講座

顺天堂大学医学院生物化学系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

ロイコトリエンB4-BLT1軸は抗糸球体基底膜腎炎モデルの病態促進に寄与する

白三烯B4-BLT1轴有助于抗肾小球基底膜肾炎模型的病理学促进

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
遅源;佐伯和子;横溝岳彦;長田克之菱川大介相良洋横溝岳彦渡辺すみ子進藤英雄清水孝雄;塩田遼太郎城愛理横溝岳彦鈴木祐介
通讯作者：
塩田遼太郎城愛理横溝岳彦鈴木祐介

高度不飽和脂肪酸のステロイドホルモン産生における機能解明

阐明高度不饱和脂肪酸在类固醇激素产生中的功能

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
遅源;佐伯和子;横溝岳彦;長田克之菱川大介相良洋横溝岳彦渡辺すみ子進藤英雄清水孝雄;塩田遼太郎城愛理横溝岳彦鈴木祐介;K Kon K Ishizuka H C Lee-Okada K Arai A Uchiyama H Fukada S Yamashita T Yokomiz K Ikejima;奥野利明横溝岳彦;李慶賢李賢哲横溝岳彦
通讯作者：
李慶賢李賢哲横溝岳彦

Heptares(英国)

七星（英国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

The role of propofol hydroxyl group in 5-lipoxygenase recognition

丙泊酚羟基在5-脂氧合酶识别中的作用

DOI：
10.1016/j.bbrc.2020.03.037
发表时间：
2020
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Yuki Koichi;Bu Weiming;Eckenhoff Roderic G.;Yokomizo Takehiko;Okuno Toshiaki
通讯作者：
Okuno Toshiaki

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通讯作者：
横溝岳彦

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影响因子：
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作者：
Uchizono;U.;Takeya;R.;Iwase;M.;Sasaki;N.;Oku;M.;Imoto;H.;Iida;M.;Sumimoto;H;Homsi E.. et. al.;横溝岳彦;Li Z. et. al.
通讯作者：
Li Z. et. al.