胎児炎症反応において頭部の原始マクロファージが早産児脳障害を誘発するメカニズム

胎儿炎症反应过程中头部原始巨噬细胞诱发早产儿脑损伤的机制

基本信息

批准号：
19K16617
负责人：
三浦晶大
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyorin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトでは早産児に相当するマウスの新生仔を用い、脈絡叢および頭部間葉のマクロファージ、脳実質のミクログリアが全身性炎症に応答するかをインターロイキン(IL)-1β発現を指標にして調べた。生後7日齢（P7）にLPSを投与した群で4時間後に脈絡叢・頭部間葉MφのIL-1β陽性率が生理食塩水を投与した群と比べて増加したことに加え、脳実質の小脳髄質でもマクロファージ/ミクログリアのIL-1β陽性率は生理食塩水群に比べて有意に上昇した。成体マウスにおける同様のデザインで行われた実験では、LPS投与4時間後において、新生仔期の頭部間葉に相当する髄膜空間および脈絡叢ではIL-1βによる炎症性応答がみられたが、脳実質のいずれの部位でもIL-1βによる炎症性応答はみられなかった。さらに、新生仔マウスの脳における生後発達に伴う頭部間葉マクロファージおよび脳実質ミクログリアの時間的変化を解析したことにより、P7の時期において頭部間葉マクロファージの脳実質内への移動を示唆する結果が得られた。このことより、新生仔マウスにおける全身性炎症の際、脈絡叢間質・頭部間葉のマクロファージがIL-1βによる炎症性応答を担うことが明らかとなった。さらには、P7の時期では、この部位のマクロファージが脳実質内に移動し、脳内の炎症性環境の形成に関与していることが示唆された。以上より、P7の時期に全身性炎症が生じると、脈絡叢・頭部間葉のマクロファージが初期の炎症性応答を担い、活性化状態を維持したまま脳実質に進入すると考えられる。この現象は早産児の全身性炎症に続発して脳内に炎症性環境が持続する原因に関与すると推測する。

使用相当于人类早产儿的新生小鼠，我们以白细胞介素 (IL)-1β 表达作为指标，研究了脉络丛和头部间充质中的巨噬细胞以及脑实质中的小胶质细胞是否对全身炎症做出反应。 7日龄（P7）接受LPS的组中，与接受生理盐水的组相比，4小时后脉络丛和头部间质Mφ中IL-1β的阳性率增加；巨噬细胞/小胶质细胞-1β阳性率较生理盐水组显着升高。在成年小鼠中进行类似设计的实验中，在给予LPS 4小时后，在脑膜间隙和脉络丛（对应于新生儿头部间质）中观察到IL-1β诱导的炎症反应，但没有IL-1β诱导的炎症反应。在脑实质的任何部分都观察到反应。此外，我们分析了新生小鼠大脑出生后发育过程中颅内间充质巨噬细胞和脑实质小胶质细胞的时间变化，表明颅内间充质巨噬细胞在P7时迁移到脑实质中。这些结果表明，脉络丛间质和头部间质中的巨噬细胞负责新生小鼠全身炎症过程中 IL-1β 诱导的炎症反应。此外，有人认为，在 P7 时，该区域的巨噬细胞迁移到脑实质中，并参与脑内炎症环境的形成。综上所述，当P7发生全身炎症时，脉络丛和头部间质中的巨噬细胞负责最初的炎症反应，并进入脑实质，同时保持激活状态。我们推测这种现象与早产儿全身炎症继发的大脑炎症环境的持续存在有关。