一个可能的Rac1小分子抑制剂的机制和作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81672950
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Small GTPases are molecular switches that mediate the upstream cell signaling to downstream effectors. Rho family GTPases, including Rac1, function mainly through regulating rearrangement of cytoskeleton and are involved in multiple cellular activities. Several small GTPases are found over-activated in cancer samples and are considered major driving forces for cancer development. Therefore small GTPases have been for a long time considered as important therapeutic targets. However, due to their special structure and complex regulation, the development of small molecule inhibitors was rather difficult. Through a small scale screen based on the tumorsphere culture, we identified a compound being able to cause tumorsphere dissociation and cell death. Further investigation suggested that this compound might be a novel Rac1 inhibitor. We plan to investigate the molecular mechanism of Rac1 inhibition and general application of this compound in basic research as well as anti-cancer drug development.
小G蛋白是细胞内通过GDP和GTP的转换而承接上游信号并激活下游效应物的分子开关。Rac1所属的Rho家族小G蛋白主要通过调控细胞骨架重排参与多种细胞过程。多种小G蛋白被发现在肿瘤发生发展中有过度激活并发挥重要驱动作用,跟肿瘤细胞的存活、增殖以及转移都密切相关。因而,小G蛋白一直被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶向位点。由于小G蛋白结构的特殊性和调控的复杂性,其抑制剂的研究进展缓慢。我们通过一个基于三维培养的肿瘤细胞球(tumorsphere)的筛选,获得了一个可以特异诱导tumorsphere解体和细胞死亡的小分子。进一步的生化和细胞生物学分析发现它可能是一个新的Rac1的小分子抑制剂。我们希望在本项目的支持下进一步深入探索该小分子抑制Rac1的分子机制及其在细胞生物学研究和肿瘤治疗研究中的可能应用。

结项摘要

Rac1所属的Rho家族小G蛋白作为分子开关,主要通过调控生长因子信号以及细胞骨架重排等参与多种细胞过程,被发现在肿瘤发生发展中发挥重要驱动作用。因而,小G蛋白一直被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶向位点。但因其结构的特殊性和调控的复杂性,抑制剂研究进展缓慢。我们从三维培养的肿瘤细胞球(tumorsphere)入手,鉴定到一类小分子可以相对特异地打散并杀死三维培养的tumorsphere但对二维贴壁培养的同一细胞系影响有限。二维、三维培养的比较显示Rac1的活性在三维培养中显著上调,且三维培养更加依赖于Rac1的激活。细胞生物学实验显示我们的小分子能快速,特异地下调细胞中的Rac1-GTP水平,很可能是通过抑制Rac1的活性进而打散并杀死三维培养的tumorsphere。受技术限制,目前我们尚未完全解析清楚这些小分子的直接靶点,但现有结果显示小分子很可能直接作用于Rac1蛋白或其直接上游调控因子,尚需后续研究进一步解析这些问题。PROTAC是通过蛋白酶体的蛋白靶向降解技术,近年来得到飞速发展。我们与合作者构建了特异降解CDK4/6和HDAC6的PROTAC小分子,分析了它们降解靶蛋白的机制,以及它们在抑制肿瘤生长中的作用。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Plasticity in designing PROTACs for selective and potent degradation of HDAC6
设计用于选择性和有效降解 HDAC6 的 PROTAC 的可塑性
  • DOI:
    10.1039/c9cc08509b
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Chemical Communications
  • 影响因子:
    4.9
  • 作者:
    Yang Haiyan;Lv Wenxing;He Ming;Deng Haiteng;Li Haitao;Wu Wei;Rao Yu
  • 通讯作者:
    Rao Yu
Potent and Preferential Degradation of CDK6 via Proteolysis Targeting Chimera Degraders
通过靶向嵌合体降解剂的蛋白水解作用有效且优先降解 CDK6
  • DOI:
    10.1021/acs.jmedchem.9b00871
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Su Shang;Yang Zimo;Gao Hongying;Yang Haiyan;Zhu Songbiao;An Zixuan;Wang Juanjuan;Li Qing;Ch;arlapaty Sarat;Deng Haiteng;Wu Wei;Rao Yu
  • 通讯作者:
    Rao Yu
Developing potent PROTACs tools for selective degradation of HDAC6 protein
开发用于选择性降解 HDAC6 蛋白的有效 PROTAC 工具
  • DOI:
    10.1016/j.dcn.2019.100629
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Protein & Cell
  • 影响因子:
    21.1
  • 作者:
    An Z.;Lv W.;Su S.;Wu W.;Rao Y.
  • 通讯作者:
    Rao Y.

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其他文献

基于信息流增益算法的脑运动功能康复效果评价研究
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
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  • 通讯作者:
    孙权
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  • 发表时间:
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    --
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  • 通讯作者:
    吴畏
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
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  • 通讯作者:
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正交试验优选贯叶金丝桃中金丝桃苷的乙醇提取工艺
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李卓恒;孟德胜;卢来春;于彩平;周薇;藕顺龙;吴畏
  • 通讯作者:
    吴畏

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Wnt/beta-catenin信号在细胞周期不同阶段调控靶基因表达的机制和功能研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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