Twist-1在造血干细胞衰老中的作用及作用机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81470278
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    马小彤
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H0801.造血、造血调控与造血微环境
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Transcription factor Twist-1 plays essential roles in specification and differentiation of mesoderm-derived tissues. However, the role of Twist-1 in hematopoietic stem cell (HSC) remains largely uncharacterized. While carrying out the project supported by the last National Natural Science Foundation of China, we found that that Twist-1 was involved in the regulation of normal HSC functional activity. Further evidence indicates that Twist-1 may function as an inhibitor of HSC senescence. By using Twist-1 conditional knockout mice, we plan to conduct the following investigations to elucidate the role of Twist-1 in HSC aging and its mechanism. 1. Examinate the phenotype, functional activity, markers and related genes of aging in hematopoietic system and HSC under steady state, after transplantation and undergone stress, respectively; 2. Evaluate the impact of Twist-1 knockout on the resistance of hematopoietic system to replicative and oxidative stress; 3. Investigate the genes and pathways mediated the function of Twist-1 in HSC senescence. The accomplishment of this project may provide new clues for elucidating the mechanism underlying the regulation of HSC aging, and lay a foundation for finding efficacious prophylaxis and therapy for aging-related diseases.
Twist-1是中胚层发育必需的重要转录因子，但在正常造血中的作用尚无报道。我们在进行上一个国家自然基金课题时首次发现Twist-1参与正常造血干细胞（HSC）的维持及调控。进一步的预实验证据显示Twist-1可能与HSC衰老密切相关。本课题在前期发现的基础上，拟利用Twist-1条件敲除鼠模型，通过如下研究阐明Twist-1在HSC衰老中的作用及作用机制：1.检测敲除鼠稳态、移植后及应激损伤状态下造血系统以及HSC表型、功能、衰老相关标志及衰老相关基因、通路变化；2. 了解Twist-1敲除对小鼠造血系统应激损伤耐受力的影响；3. 找出介导Twist-1作用的已知衰老相关基因、通路，发现并鉴定新的衰老相关基因。对上述问题的探索，将有助于揭示HSC衰老的调控机制，对预防和治疗因HSC衰老引发的疾病有重要的理论意义和应用前景。

结项摘要

造血干细胞（HSC）是存在于造血组织的，具有自我更新、多向分化与重建造血潜能及损伤后自我修复能力的成体干细胞，其调控机制尚未完全阐明。Twist1是中胚层发育必需的重要转录因子，高表达于HSC，但其在HSC中的作用研究尚少。本项目利用造血系统特异性Twist1条件敲除鼠模型，探索Twist1在HSC稳态维持和遗传毒性应激情况下的作用及作用机制。发现，稳态造血情况下，Twist1缺失导致HSC数目减少，自我更新能力下降，静息态比例下降，造血系统向髓系偏移。在遗传毒性应激（γ射线照射，化疗药物5-FU）作用下，Twist1缺失导致更严重的骨髓造血干、祖细胞数目减少，HSC重建能力、自我更新能力、静息态比例、DNA损伤修复能力均下降，HSC出现典型的衰老表型。表明，Twist1是维持稳态HSC数目及功能的核心因子；在遗传毒性应激刺激下，Twist1不仅参与维持干细胞数目和功能，也是HSC修复DNA损伤，抵抗应激导致的衰老所必需的。机制探索发现，稳态和应激情况下，Twist1缺失均可导致HSC线粒体数量增多，线粒体膜潜能增强，葡萄糖的吸收以及HSC内ATP水平显著增加，ROS水平显著升高。ROS清除剂NAC能逆转稳态和应激条件下Twist1缺失导致的HSC数目减少，使HSC恢复静息，提高应激反应能力。上述结果提示，Twist1在HSC线粒体能量代谢过程中起重要作用，并且通过调控能量代谢，降低ROS水平，维持HSC在稳态和应激状态下的数目和功能。本研究阐释了调控HSC稳态维持和损伤再生的内在新机制，发现了新的关键调控分子Twist1，为深入揭示HSC生物学，以及HSC损伤再生策略的研究提供重要的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
TWIST-1 promotes cell growth, drug resistance and progenitor clonogenic capacities in myeloid leukemia and is a novel poor prognostic factor in acute myeloid leukemia.
TWIST-1 促进髓系白血病的细胞生长、耐药性和祖细胞克隆形成能力，是急性髓系白血病的一种新的不良预后因素。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.4007
  • 发表时间：
    2015-08-28
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang N;Guo D;Zhao YY;Dong CY;Liu XY;Yang BX;Wang SW;Wang L;Liu QG;Ren Q;Lin YM;Ma XT
  • 通讯作者：
    Ma XT
Niche TWIST1 is critical for maintaining normal hematopoiesis and impeding leukemia progression.
Niche TWIST1 对于维持正常造血和阻止白血病进展至关重要
  • DOI：
    10.3324/haematol.2018.190652
  • 发表时间：
    2018-12
  • 期刊：
    Haematologica
  • 影响因子：
    10.1
  • 作者：
    Liu X;Ma Y;Li R;Guo D;Wang N;Zhao Y;Yin J;Ren Q;Lin Y;Ma X
  • 通讯作者：
    Ma X
GADD45g基因在急性髓系白血病细胞中的低表达及其抑癌特性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李容容;赵杨杨;郭丹;王楠;尹静;任倩;马小彤
  • 通讯作者：
    马小彤
微进化与人类疾病
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    医学研究杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴克复;马小彤;郑国光;宋玉华
  • 通讯作者：
    宋玉华
Twist-1 通过MPL促进髓系白血病细胞增殖和耐药
  • DOI：
    10.3872/j.issn.1007-385x.2017.06.011
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马艳萍;王楠;郭丹;赵杨杨;刘晓燕;尹静;任倩;林永敏;马小彤
  • 通讯作者：
    马小彤

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其他文献

mda7-/IL2-4和IL2-4delE5诱导急性髓系白血病细胞向单核细胞分化
  • DOI：
    --
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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白细胞突触:结构、功能和意义
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马小彤;吴克复;宋玉华;郑国光
  • 通讯作者：
    郑国光
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  • DOI：
    10.3872/j.issn.1007-385x.2019.07.003
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常利珍;赵杨杨;郭丹;王楠;尹静;任倩;尤娜;马小彤
  • 通讯作者：
    马小彤
地西他滨对造血系统肿瘤细胞热休克蛋白22表达的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    白血病.淋巴瘤
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王丽娜;崔雪莹;任倩;王楠;马小彤
  • 通讯作者：
    马小彤
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    白血病.淋巴瘤
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴克复;马小彤;郑国光;宋玉华
  • 通讯作者：
    宋玉华

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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