新型含糖基的G-四链体结合剂的设计合成及其抗肿瘤活性研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21172051
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0万
负责人：
李小六
依托单位：
河北大学
学科分类：
B0702.生物分子的化学生物学
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张平竹；张国伟；王克让；王玮；申凤娟；魏超；张晓媛；魏思楠；李荫擘；
关键词：
G-四链体结合剂 DNA识别抗肿瘤活性糖构效关系

项目摘要

由于抗肿瘤药物存在选择性差、毒副作用大、易产生抗药耐药性等问题，研究具有特异性靶点的新型选择性高效低毒抗肿瘤药物倍受关注。G-四链体是一种非经典的二级结构，诱导、形成稳定的G-四链体结构可抑制端粒酶的活性，导致肿瘤细胞的凋亡。本课题以端粒DNA G-四链体结构为靶点，以提高与G-四链体DNA的选择性结合为出发点，基于G-四链体结合剂构效关系，拟设计合成新型含氨基糖和氮杂糖的蒽醌、吖啶和萘二酰亚胺类G-四链体DNA结合剂，通过延展共轭体系，增强与G-四分体π-π堆积作用，通过缀连糖基与G-四链体沟槽、磷酸酯链的氢键、静电等结合，实现多位点、多种方式的协同作用，提高化合物与G-四链体DNA的选择性结合力及抗肿瘤活性，以研究糖基对化合物活性的影响，探讨构效关系，发现高活性抗肿瘤药物先导。对于新型抗肿瘤药物的设计合成及研发，丰富糖生物学的研究内容，具有重要的理论价值和实际应用意义。

结项摘要

由于抗肿瘤药物存在选择性差、毒副作用大、易产生抗药耐药性等问题，研究具有特异性靶点的新型选择性高效低毒抗肿瘤药物倍受关注。G-四链体是一种非经典的二级结构，诱导、形成稳定的G-四链体结构可抑制端粒酶的活性，导致肿瘤细胞的凋亡。以端粒DNA G-四链体结构为靶点，以提高与G-四链体DNA的选择性结合为出发点，基于G-四链体结合剂构效关系，本项目以天然单糖为起始原料，探讨了利用aza-Wittig、Staudinger/Aza-Wittig等反应，合成含叠氮基、醛基等官能团的糖中间体。并进一步设计合成多个系列新型（含糖基、核苷等）的萘（二）酰亚胺类、蒽醌类、吖啶类、苝类及三聚吲哚类等化合物。对所合成化合物进行了抗肿瘤等生物活性研究，通过UV-Vis谱、荧光光谱、圆二色谱、热变性实验，研究了化合物与G-四链体DNA和双链DNA的选择性识别作用、结合模式和稳定性；通过荧光成像试验等研究部分化合物与肿瘤细胞的作用，进而，通过流式细胞术研究化合物与肿瘤细胞的作用机制。发现多个具高效、低毒良好抗肿瘤活性化合物，有望开发为抗肿瘤药物，为进一步G-四链体结合剂类高效低毒抗肿瘤药物的结构设计奠定了基础。