脑微出血表型影像学分类与病理机制的相关性研究

Cerebral micro-bleeding (CMB) is a characteristic of the small vessel disease, usually diagnosed by MRI GRE-T2* or susceptibility weighted imaging (SWI). Current studies showed that the predilection sites of CMB were the difference among various small vessel diseases, suggesting different pathological mechanisms exist, such as the CMBs by the hypertension are preference to deep subcortex or frontotemporal region, whereas the CMBs by CAA tend to scatter off the surface of brain lobes and pallium. There were neither few studies on the vessel location of CMBs from arteriole, venule or capillary nor the classification of vessel localization by neuro-imaging. Here We hypothesize that there may present three pathological mechanisms of CMBs including arteriole type, venule type, or/and capillary type. On the one hand, using animal models for cerebral infarction, cerebral venous sinus thrombosis and cerebral amyloid angiopathy, we will study and dynamically observe on small vessel localization of CMBs by SWI, perfusion imaging (perfusion weighted imaging, PWI), the permeability of the image (Permeability imaging) , as well as control pathological studies. On the other hand, we will investigate the correlation between etiology and the vessel localization of CMBs according to the above classification by retrospective imaging and pathological analysis of collected 40 human autopsy specimens of CMBs.

脑微出血是脑小血管病的特征之一，常通过GRE-T2*或磁敏感成像诊断。研究显示，脑微出血的好发部位常因引发疾病不同类型而异，提示存在不同的病理机制。如高血压性脑微出血易发生在深部皮层下或额颞区，而脑淀粉样血管病(CAA)导致的微出血多散在脑叶和脑皮层表面。目前几乎没有关于脑微出血是源自小动脉、微静脉或毛细血管的小血管定位研究，神经影像学也没有对微出血做出小血管的定位分型研究报道。我们假设脑微出血可能存在小动脉型微出血、微静脉型微出血或/和毛细血管型微出血三种不同的病变机制，一方面利用脑梗死、脑静脉窦血栓和淀粉样血管病模式动物，通过SWI、灌注成像、通透性影像动态观察不同病因产生微出血的小血管定位，并做病理学对照研究。另一方面，对我们已收集的40例微出血尸检脑标本，按照上述小血管定位分类，通过回顾性的影像和病理学分析后，研究引起微出血的病因与分类之间的相关性。

目的:通过对微出血影像学（临床及动物实验）研究提出微出血的小血管分布定位分类：①以小动脉病变为主的微出血；②以微静脉病变为主的微出血；③毛细血管病变导致微出血。特殊类型的混合性微出血表现在CAA的脑叶出血，是一种破坏性疾病且复发率高（估计年复发率在10%以上），尤其是接受抗栓药物治疗的个体。因此，在卒中患者中识别CAA非常重要，可以帮助患者避免有害的治疗药物，给予适合的防止进展的治疗措施。方法：①应用 SWI\MRI 序列 MRI对540例脑微出血与脑梗死的相关性研究，清晰可见铁蛋白沉着区域，发现不仅慢性期可见铁蛋白沉积，亚急性期微出血也显示。分析原因及发展为出血或梗死或死亡风险急性缺血与慢性缺血的微出血分布不同，血管壁病理改变有区别，急性脑梗死脑水肿后出现的微出血表现在毛细血管周边的含铁血黄素沉积，分布在前脑或基底节区，与高血压动脉硬化相关，若是枕叶分布提示CAA。②动物研究应用改良并稳定脂多糖(LPS)诱导脑微出血(CMBS)动物模型的建立方法,探讨神经型一氧化氮合酶(nNOS)在CMBS过程中的作用。 40只SD大鼠,随机分成LPS给药组(n=20)和生理盐水对照组(n=20),分别于0 h、12 h和24 h腹腔注射1 mg/ml、3 mg/kg LPS或相同剂量的生理盐水,48 h后行头部MRI扫描,SWI序列显示出血灶;免疫荧光染色显示小胶质细胞标记分子Iba的表达;蛋白印迹法分析nNOS和ZO-1(血脑屏障标记分子)的表达情况。结果 3 mg/kg LPS给药后,MRI显示散在SWI序列点状低信号影,蛋白印迹法及免疫荧光结果显示ZO-1明显减少,Iba及nNOS表达显著增多。结论：①动脉硬化性脑小血管病脑微出血主要分布在大脑半球中心区，CAA脑微出血主要分布在枕叶和脑表面软脑膜血管分布区；②动物实验提示 LPS可能通过增加全身炎症反应,促进脑内小胶质细胞增殖,增加nNOS的表达,对中枢神经系统血脑屏障产生破坏作用,从而导致脑微出血的产生。③防治脑卒中用药需谨慎，关注老年脑血管病伴有的微出血数量和部位。

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