脑小动脉细胞外间质淀粉样物与血脑屏障关系研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81070948
项目类别：
面上项目
资助金额：
30.0万
负责人：
张微微
依托单位：
中国人民解放军总医院
学科分类：
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
魏微；张晓群；黄勇华；赵晓萍；赵秀欣；李娟；李莹；陈辉；陈飞；
关键词：
脑淀粉样血管病血脑屏障 β淀粉样蛋白

项目摘要

淀粉样血管病临床表现反复脑叶出血或多处脑叶梗死与出血交替出现。CAA与AD的共同基础是局部Aβ沉积。脑内Aβ42为主的老年斑和Tau蛋白为主的神经元缠结数量成倍增加是AD病理特点，皮层软脑膜及小动脉壁Aβ40沉积提示CAA。AD或CAA晚期二者并存之病理极为常见。Aβ与BBB的关系几乎无人报道。各种原因引起的BBB破坏可出现局部渗透性增加。为弥补渗透过多，脑内自动调节系统大量分泌Aβ填补BBB缺口减少微环境渗漏。本研究基于①BBB破坏早期Aβ对BBB和脑组织有保护作用②Aβ排除障碍是导致AD/CAA原因③不同病变部位和Aβ沉积程度（早发及迟发，血管周围或组织间为主）造成AD/CAA不同病理表现④放射性脑损害可引起BBB破坏Aβ沉积。本研究探讨Aβ沉积动态过程，论证Aβ沉积早期对BBB血管内皮有短时保护。观察AD/CAA早期BBB开放病理状态下Aβ合成储存激活及分布对重塑BBB的过程。

结项摘要

成功完成慢性低灌注鼠淀粉样变性造模，达到国内领先水平。证实了血液动力学改变可能影响淀粉样物质的排出。观察动态变化趋势：低灌注3天可发现淀粉样物质Aβ 40在小血管内皮细胞的沉积，14天在大血管壁上沉积。所沉积的血管直径逐渐增大。这种沉积变化规律符合淀粉样物质代谢途径学说。透射电镜观察研究低灌注后血管-神经元微环境的变化。结果表明慢性低灌注后有神经元凋亡，内皮细胞紧密连接增宽，周围星形胶质细胞足突肿胀，血脑屏障破坏。慢性低灌注缺血损伤比急性脑缺血对血脑屏障的损伤轻。血脑屏障在慢性低灌注后7天开始恢复，缺血后期基底膜修复，胶原增生，机制可能与基质金属蛋白酶及其抑制因子之间的综合作用有关。丁苯酞对减少淀粉样沉积有保护作用，丁苯酞能减低低灌注后血脑屏障通透性增高，保护受损的神经元及胶质细胞，是神经血管单元保护剂。此外，丁苯酞可能通过干预MMP-2影响慢性低灌注大鼠大脑淀粉样物质Aβ40沉积发挥治疗作用。脑小血管病变在血脑屏障破坏的基础上累及小动脉、细动脉、毛细血管和小静脉，表现为腔隙性脑梗死、脑白质病变及脑微出血。CAA与高龄密切相关，微出血是CAA的标记。不同脑小血管病之间存在相关性。血-视网膜屏障与血-脑屏障结构类似，眼底病变与血-视网膜屏障通透性增加相关，研究发现眼底病变中的动静脉交叉征和硬性渗出与腔隙性脑梗死相关，可作为早期识别腔梗的指标。进一步研究眼底视网膜病变与脑白质疏松相关性发现眼底视网膜病变中动静脉交叉征和蜡样渗出是白质疏松的客观指标。作为慢性低灌注与认知功能关系前期研究，对腔隙性脑梗死合并白质疏松及腔隙性脑梗死不合并白质疏松患者进行头颈动脉CTA或MRA检查，比较颅内白质疏松严重程度与颅内外大血管狭窄相关性结果发现：白质疏松合并腔梗组颅内外大血管狭窄发生率明显高于腔梗不合并白质疏松组，有统计学意义(P＜0.05)。白质疏松合并腔梗组白质疏松的严重程度与颅内外动脉狭窄的程度呈正相关。基础及临床试验均提示慢性脑低灌注，血脑屏障损害是发生各种脑小血管病CAA、腔梗、白质疏松的基础，阿司匹林及抗凝剂对微出血个体有增加出血风险。为今后临床有效地进行小血管的治疗提供了实验基础。本研究完成动物模型制备200余例，临床研究病例539例。发表统计源期刊论文5篇，SCI论文2篇。培养硕士生3名，博士生2名。研究成果获中国人民解放军全军医疗成果二等奖一项。