KLF4在血管平滑肌细胞染色质重塑和基因表达及表型调制中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    90919035
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    温进坤
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    C0603.表观遗传调控
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

在课题组前期发现KLF4通过与p300相互作用介导组蛋白乙酰化修饰的基础上，结合国外相关研究结果，提出KLF4是一种表观遗传调控因子的新观点。KLF4依据胞外刺激信号及其所激活的信号转导途径不同，通过蛋白质-蛋白质相互作用，选择性地将p300或HDAC募集到VSMC特异性基因启动子周围的染色质上，被募集到特定位点上的p300或HDAC既发挥对组蛋白乙酰化/脱乙酰基修饰以及对染色质结构的调节作用；又借助其对KLF4的乙酰化/脱乙酰基修饰，调节KLF4与VSMC特异性基因启动子的结合活性和反式激活作用，实现对VSMC基因表达及细胞表型的调节。本项目利用研究蛋白质-蛋白质相互作用、组蛋白修饰与染色质结构分析、细胞表型检测等实验技术，研究KLF4在染色质结构重塑和VSMC特异性基因表达及表型调制中的作用及机制，证实KLF4是一种新的表观遗传调控因子。

结项摘要

KLF4作为一种多能转录因子，在VSMC染色质重塑和表型调制中发挥重要作用。本项目用维甲酸（ATRA）、TGFβ和PDGF诱导VSMC表型转化，研究VSMC标志基因激活或阻抑与KLF4和组蛋白乙酰化/脱乙酰基修饰之间的关系，探讨VSMC表型转化的表观遗传学调控机制。取得下述研究成果：第一， ATRA通过激活JNK和p38信号诱导KLF4磷酸化及KLF4与p300相互作用，KLF4被p300乙酰化后增加与VSMC分化基因启动子的结合活性，促进VSMC分化。PDGF通过激活ERK和PI3K/Akt信号诱导KLF4脱磷酸及KLF4与HDAC2结合，促进KLF4脱乙酰基，使VSMC分化基因表达受阻。首次证实，KLF4以乙酰化/脱乙酰基依赖的方式，通过与VSMC分化基因启动子的结合或解离，对VSMC表型发挥不同的调节作用。第二，TGF-β1通过激活PKC-δ信号诱导KLF4苏氨酸残基磷酸化，促进Sp1与KLF4解离；通过激活Smad信号通路诱导KLF4丝氨酸残基磷酸化，促进KLF4与PPAR-γ相互作用；Sp1促进KLF4对AT1R基因的激活，PPAR-γ抑制KLF4对AT1R基因的激活，结果因TGF-β1诱导的KLF4、Sp1和PPAR-γ在AT1R启动子上的装配改变而导致AT1R基因阻抑及VSMC增殖受阻。第三，KLF4、Sp1和YB1均可与Klf4启动子近端的GC盒结合，在未经ATRA处理的VSMC中，KLF4、Sp1和YB1形成复合物， ATRA处理促进RARα与KLF4-Sp1-YB1复合物结合，ATRA通过促进RARα与KLF4-Sp1-YB1复合物相互作用而调节KLF4基因表达。miR-146a和KLF4以反馈回路的方式参与VSMC表型的调节。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（6）
专利数量（0）
miR-146a and Krppel-like factor 4 form a feedback loop to participate in vascular smooth muscle cell proliferation.
miR-146a 和 Kr
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    EMBO Reports
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Mei Han;Jin-kun Wen;Hui-xuan Li;Yi Han;Bin Zheng;Xin-mei Fang;Sui-bing Miao;Hui-jing Shi;Shao-guang Sun;Ming Su
  • 通讯作者：
    Ming Su
Krppel-like factor 4 interacts with p300 to activate mitofusin 2 gene expression induced by all-trans retinoic acid in VSMCs.
克尔
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Acta Pharmacol Sin
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang R;Zhang R;Han M;Han M;Zheng B;Zheng B;Li YJ;Li YJ;Shu YN;Shu YN;Wen JK;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK
HDAC2 phosphorylation-dependent Klf5 deacetylation and RAR acetylation induced by RAR agonist switch the transcription regulatory programs of p21 in VSMCs.
HDAC2 磷酸化依赖性 Klf5 脱乙酰化和 RAR
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cell Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zheng B;Han M;Shu YN;Li YJ;Miao SB;Zhang XH;Shi HJ;Zhang T;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK
ATRA activates and PDGF-BB represses the SM22 promoter through KLF4 binding to, or dissociating from, its cis-DNA elements.
ATRA 通过 KLF4 与其顺式 DNA 元件结合或解离来激活 SM22 启动子，而 PDGF-BB 则抑制 SM22 启动子。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cardiovasc Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yu K, B;Yu K, B;Zheng;Zheng;Han M;Han M;Wen JK;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK
Baicalin inhibits PDGF-BB-stimulated vascular smooth muscle cell proliferation through suppressing PDGFRbeta-ERK signaling and increase in p27 accumulation and prevents injury-induced neointimal hyperplasia.
黄芩苷通过抑制 PDGFRbeta-ERK 信号传导和增加 p27 积累来抑制 PDGF-BB 刺激的血管平滑肌细胞增殖，并防止损伤引起的新内膜增生。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cell Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Dong LH;Wen JK;Miao SB;Jia Z;Hu HJ;Sun RH;Wu Y;Han M
  • 通讯作者：
    Han M

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其他文献

Hhlim促进DMSO诱导的P19细胞向心
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    中国生物化学与分子生物学报，2006，22（5）：379-383
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    韩梅
高血脂对内皮剥脱术后血管炎症反
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国老年学杂志，2007，27（3）：220-222
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宋利强;韩梅;温进坤
  • 通讯作者：
    温进坤

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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