KLF4对血管平滑肌细胞发挥促增殖与促分化双重作用的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971457
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    温进坤
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    C0703.细胞增殖及细胞周期
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

在课题组前期发现血管平滑肌细胞（VSMC）增殖与分化两种相反的细胞生物学事件都需要KLF4参与的基础上，结合国外相关研究成果，提出KLF4是一种对VSMC具有促增殖和促分化双重作用的转录因子。该因子依据胞外刺激信号及其所激活的信号转导途径不同，通过蛋白质-蛋白质相互作用，选择性地与p300或HDAC2结合并被其乙酰化/脱乙酰基修饰，进而改变KLF4与VSMC分化标志基因顺式元件的结合活性及反式激活功能，实现对VSMC分化标志基因的激活或阻抑。本项目利用研究蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA相互作用、蛋白质功能获得与缺失等现代分子与细胞生物学研究技术，从多个层面上揭示KLF4乙酰化/脱乙酰基修饰是使其功能在促增殖与促分化之间相互转变的结构基础，证实我们的假说是正确的，提出调制VSMC表型的新思路。

结项摘要

KLF4作为一种多能转录因子，在VSMC增殖与分化过程中均发挥重要作用。分别用维甲酸（ATRA）和PDGF作为促分化和促增殖因子诱导VSMC表型转化，研究KLF4对VSMC发挥促增殖与促分化双重作用的分子机制。取得下述研究成果：第一，KLF4以乙酰化/脱乙酰基依赖的方式，通过与SM22α启动子区的不同顺式元件结合或解离，行使其对VSMC的促增殖与促分化功能。ATRA通过诱导KLF4 磷酸化及KLF4与p300相互作用使KLF4乙酰化，乙酰化型KLF4与SM22α启动子区的KLF4 结合位点2相结合，促进SM22α表达和VSMC 分化。PDGF通过诱导KLF4脱磷酸及促进KLF4与HDAC2相结合，使 KLF4脱乙酰基，KLF4脱乙酰基后从SM22α启动子区的KLF4 结合位点1上脱落下来，结果导致VSMC 分化基因表达受阻而造成VSMC增殖。第二，KLF4 既通过TGFβR 调节Smad 和p38 MAPK 信号，本身也是Smad 和p38 MAPK 信号途径的下游分子。KLF4 直接与TGFβR 启动子区的KLF4 结合位点结合，激活TGFβR转录；Smad2通过与TGFβR 启动子区的Smad结合元件相互作用激活TGFβR基因表达。没有与顺式元件结合的游离KLF4 还可与结合在Smad 位点上的Smad2 形成复合物并协同激活TGFβR 转录。TGFβ 通过激活Smad 和p38 MAPK 信号，促进KLF4 磷酸化和KLF4 与Smad2 的相互作用，没有与顺式元件结合的游离KLF4 还可与结合在Smad 位点上的Smad2 形成复合物协同激活TGFβR 转录，从而发挥抑制VSMC 增殖和诱导VSMC 分化的作用。第三，TGF-β1通过促进Sp1与KLF4解离和诱导KLF4与PPAR-γ结合而抑制AT1R表达和VSMC增殖。在基础状态下，Sp1与KLF4形成复合物，结合于AT1R基因启动子的TCE元件上，促进AT1R基因表达；TGF-β1促进Sp1与KLF4解离的同时，使KLF4与PPAR-γ形成复合物并结合于TCE元件上，抑制AT1R基因表达和VSMC增殖。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（6）
专利数量（0）
miR-146a and Krppel-like factor 4 form a feedback loop to participate in vascular smooth muscle cell proliferation.
miR-146a 和 Kr
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    Mei Han;Jin-kun Wen;Hui-xuan Li;Yi Han;Bin Zheng;Xin-mei Fang;Sui-bing Miao;Hui-jing Shi;Shao-guang Sun;Ming Su
  • 通讯作者：
    Ming Su
Krppel-like factor 4 interacts with p300 to activate mitofusin 2 gene expression induced by all-trans retinoic acid in VSMCs.
克尔
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Acta Pharmacol Sin
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang R;Zhang R;Han M;Han M;Zheng B;Zheng B;Li YJ;Li YJ;Shu YN;Shu YN;Wen JK;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK
Retinoic acid receptor alpha mediates all-trans retinoic acid-induced Klf4 gene expression by regulating Klf4 promoter activity in vascular smooth muscle cells.
视黄酸受体α通过调节血管平滑肌细胞中Klf4启动子活性来介导全反式视黄酸诱导的Klf4基因表达。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    J Biol Chem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shi JH;Shi JH;Zheng B;Zheng B;Chen S;Chen S;Ma GY;Ma GY;Wen JK;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK
Kruppel-like factor 4 promotes differentiation by transforming growth factor-beta receptor-mediated Smad and p38 MAPK signaling in vascular smooth muscle cells.
Kruppel 样因子 4 通过转化血管平滑肌细胞中生长因子-β 受体介导的 Smad 和 p38 MAPK 信号传导来促进分化。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    J Biol Chem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li HX;Li HX;Han M;Han M;Bernier M;Bernier M;Zheng B;Zheng B;Sun SG;Sun SG;Su M;Su M;Zhang R;Zhang R;Fu JR;Fu JR;Wen JK;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK
ATRA activates and PDGF-BB represses the SM22 promoter through KLF4 binding to, or dissociating from, its cis-DNA elements.
ATRA 通过 KLF4 与其顺式 DNA 元件结合或解离来激活 SM22 启动子，而 PDGF-BB 则抑制 SM22 启动子。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cardiovasc Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yu K, B;Yu K, B;Zheng;Zheng;Han M;Han M;Wen JK;Wen JK
  • 通讯作者：
    Wen JK

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其他文献

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  • 通讯作者：
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    中国生物化学与分子生物学报，2006，22（5）：379-383
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  • 作者：
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    韩梅
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宋利强;韩梅;温进坤
  • 通讯作者：
    温进坤

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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