中国人群重要致聋疾病的发病机制及听觉功能重建

Sensorineural hearing loss affects the ability of communication and quality of life of millions of people. Prevention of its occurrence is the key to solving this problem. However, the majority of hearing defect cases are considered idiopathic and their genetic basis remian unknow. Based upon the accomplishment of nationwide molecular epidemiological investigation of hearing loss, we are going to make further research on comprehensive molecular pathogenesis for Chinese deaf population.The techniques of exone capture, barcode and massively parallel sequencing will be used to study up to 200 known deaf genes in our cohorts. Whole- exome sequencing will be used to explore the possible new deaf genes in cases without clear disease causing mutations found in previous steps and the function and pathogenic pathway of these new deaf genes will be studied. Strategy of gene therapy of the common hereditary hearing impairments will be also studied. The outcome of this study will provide fundamental basis of clinical diagnosis and intervention of deafness.

重度-极重度感音神经性耳聋是导致言语交流障碍的常见致残性疾病，是全球关注的重大公共卫生问题。"诊聋、防聋、治聋"不仅关系到千家万户的幸福，也关系到社会经济的健康发展。本课题拟在完善全国性大规模耳聋分子流行病学调查研究的基础上，对中国人群耳聋，特别是重度-极重度感音神经性耳聋的分子致病机制进行较为全面的研究，利用外显子捕捉、生物编码和大规模平行测序技术在中国聋人群体针对215个已知耳聋基因和耳聋相关基因进行遗传分析及突变谱绘制。对经上述分析仍不能明确分子病因的患者群，利用全外显子组测序结合生物信息学分析方法在全基因组编码区寻找重要的常染色体隐性遗传耳聋新基因，并研究其功能和致病机制，绘制较为详细的中国人群重度-极重度感音神经性耳聋的基因谱，针对中国人群重要致聋基因，探索基因治疗新方法。研究结果将用于指导耳聋的临床诊断和干预，为实现耳聋的防治、减少耳聋出生缺陷提供理论基础和技术支持。

重度-极重度感音神经性耳聋是导致言语交流障碍的常见致残性疾病，是全球关注的重大公共卫生问题。本课题在完善全国性大规模耳聋分子流行病学调查研究的基础上，对中国人群耳聋，特别是重度-极重度感音神经性耳聋的分子致病机制进行较为全面的研究。课题实施期间，进一步收集了8,082例重度-极重度感音神经性耳聋病例，目前耳聋遗传资源库的病例规模达到18,912例，形成表型均一、分类合理的研究亚群，是世界上最大的耳聋遗传资源库之一。分别对特定区域、特殊表型进行了耳聋分子病因的深入分析，完成了三个常见耳聋基因突变谱的绘制，发现拷贝数变异是遗传性耳聋主要的致病形式之一。采用二代测序，完成了2,658例临床样本的检测，建立了耳聋生物信息分析流程，为下一代测序应用于临床耳聋分子诊断提供了方法。构建了中国人群耳聋基因变异数据库，包含变异22,747种，将遗传性耳聋分子确诊率由原来常见耳聋基因一代测序的66%提高至85%~87%。选择了20个未检测测到已知致病基因突变、且遗传线索明确的耳聋家庭，通过全外显子组测序及生物信息学分析，发现了3个耳聋新基因，分别为：综合征型耳聋新基因--ATP6V1B2（耳聋-甲发育不全综合征，DDOD）；非综合征型感音神经性耳聋新基因--IFNLR1（常染色体显性遗传性耳聋）；非综合征型听神经病新基因--AUNB1（常染色体隐性听神经病），并进行内耳表达定位、蛋白质互作、动物模型和信号通路研究。发展了全新的胚胎植入前诊断技术，为15个耳聋家庭提供了前瞻性的生育指导和干预，成功保障听力正常后代的出生。完成了国内外82%的遗传性耳聋产前诊断工作，预防了383例聋儿的出生。基于孕母外周血胎儿游离DNA的耳聋无创产前检测也取得了突破，在胎儿游离DNA大于6%的情况下，准确率接近100%。进行了遗传性耳聋治疗的探索，包括正常蛋白补充和基因治疗，补充正常蛋白后出现斑马鱼的异常表型和听力得到纠正。基因治疗的研究仍然在进行中。本研究丰富了我国耳聋人群的基因谱、突变谱，并进行了早期干预、治疗的有效探索。

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