大前庭水管综合征性耳聋的分子致病机制和通路研究

Enlarged Vestibular Aqueduct Syndrome(EVAS) is an autosomal recessive interited disease. The defect in SLC26A4 gene is a main factor of EVAS in China. Recent studies suggested that FOXI1 and KCNJ10 gene also involved in the pathogenesis of EVAS. However, clear molcular etiology can't be determined after testing for above genes in about 10% of Chinese EVAS patient. Abnormal transcription or post-transcriptional process caused by environmental factor might be the causative reason in these patients. Our preliminary data found significant difference of miRNA expressional pattern between normal and EVAS fetus. This study will use the techniques of whole genome miRNA expressional chips, miRNA functional assay, RNAi to study the role of miRNA in the pathogenesis of EVAS. The signal pathway of miRNA regulation in EVAS will be analyzed and the pathogenesis of this disease will be discussed by epigenetic view. The possible new causative factors will be validated in EVAS population, which will provide useful information in genetic testing and prenatal testing. Meanwhile, this study might provide potential targets of gene therapy for patients with EVAS.

大前庭水管（EVA）是明确的常染色体隐性遗传疾病。在中国，SLC26A4基因缺陷是EVA的主要致病因素。最近研究发现FOXI1和KCNJ10基因突变也参与EVA的发病。然而,10%的中国EVA患者经上述基因检测后仍无法明确分子病因。内耳发育过程中环境因素变异造成的SLC26A4基因转录或转录后异常是这部分患者可能的病因。本课题组前期研究发现，EVA胎儿与正常胎儿内耳的miRNA表达谱存在显著差异。本研究拟以miRNA为切入点，通过全基因组miRNA表达谱芯片、miRNA功能分析、RNAi等技术，研究miRNA在该病发生中的作用，分析表达差异最显著的miRNA调控EVA的信号通路，拟从表观遗传学角度完善EVA的致聋机制理论。针对新发现的EVA致病因子在患者群中进行验证，指导EVA致聋的基因诊断及产前诊断。同时，为大前庭水管相关内耳畸形的基因治疗提供潜在靶标，初步探索该病的基因治疗方式。

大前庭水管综合征性耳聋是导致言语交流障碍的常见致残性疾病，而SLC26A4又是大前庭水管综合征性耳聋的主要责任基因，前期研究还提出 FOXI1和KCNJ10也可能是该病的责任基因，但后期我们的研究否认了这一观点。本课题拟在完善全国性大规模耳聋分子流行病学调查研究的基础上，对中国人群耳聋，特别是大前庭水管综合征性耳聋的分子致病机制进行较为全面的研究。课题实施期间，以miRNA为切入点，通过全基因组miRNA表达谱芯片、RNA干扰等技术，研究miRNA在该病发生中的调控作用及可能的信号通路，从表观遗传学角度完善大前庭水管的致聋机制理论，同时为大前庭水管相关内耳畸形的基因治疗提供潜在靶标，初步探索该病的基因治疗方式。研究结果可用于指导大前庭水管相关内耳畸形的分子诊断、产前诊断和遗传咨询，指导建立经相关基因诊断后仍不能明确分子病因的中国大前庭水管患者的分子诊断新策略。在临床方面，针对SLC26A4 单基因的CNVs诊断取得初步进展，对131例未明确诊断的EVAS患者进行SLC26A4 基因全序列检测49例患者存在致病性CNVs（12种），其中8种CNVs可鉴定两端断点，4种可鉴定一端断点。建立多层次平台预防听觉前庭出生缺陷，在胚胎植入前诊断方面，基于单细胞全基因组扩增技术，对15个家庭实施PGD，是国际上耳聋PGD完成最多的研究小组，并为1个CNVs遗传性耳聋家庭实施PGD，结果成功保障听力正常后代出生；在有创产前诊断方面，对1,424例孕妇进行产前诊断（全球预防总数82%）预防383例聋儿出生，为1例CNVs遗传性耳聋家庭实施产前诊断成功预测胎儿听力前庭状态。本研究丰富了我国大前庭水管综合征性耳聋的动物模型研究，并对大前庭水管综合征性耳聋的临床预防、治疗研究进行了有效探索。

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