步骤经济型反应及其应用研究

What (function/ bioactivity of molecule) and how (efficiency and selectivity) to synthesize are the two focurs of current and future organic synthesis. C-C bond formation reactions constitute the cornerstone of organic synthesis. Thus, development of highly efficient C-C bond formation reactions and methods is one of the central goals of organic synthesis. Due to the general structural complexity of bioactive compounds, natural products and medicinal agents, their synthesis requires multi-step synthesis and operations. Development of one-pot and step-economical C-C bond formation reactions will allow merging multiple synthetic steps into one step that allows avoiding several work-up, isolation and purification steps. Such reactions are thus environmental friendly and highly efficient. In this key project, we plan to take the advantages of the knowledge and results we gained from our previous investigations, and undertake the studies on: (1) the development of nine new amide-activation-based general and step economical C-C bond formation reactions/ synthetic method; (2) the development of some tandem reactions/ processes for the construction of polycyclic core of natural products in step-economical manner. (3) application of selected newly developed reactions to the synthesis of some bioactive natural products to test the reliability of the new reactions, which will also allow demonstrating the value of the latter.

合成什么（分子的功能和活性）和如何合成（效率和选择性）是当今和未来有机合成关注的两大焦点。C-C键形成是有机合成的基石。因此，发展高效的C-C键形成反应和方法是有机合成的中心目标之一。生理活性化合物、天然产物和药物分子通常结构比较复杂，复杂分子的合成需要多步骤反应与操作。发展一瓶和步骤经济型C-C键反应可以把传统上需要多步骤反应的转化变成一步转化，由此可以减少后处理和分离、纯化步骤, 是环境友好、提高合成效率的一种有效途径。本项目拟在前期研究的良好基础上，（1）研究9个基于酰胺活化具有普适性、实用性和步骤经济性的C-C键形成新反应/方法。（2）发展若干用于步骤经济性构建复杂多环系的串联反应/串联过程。（3）把所发展的反应用于具有重要生理活性生物碱的高效合成以检验和展示所涉反应/方法的价值。

通过项目的实施，我们（1）在酰胺直接转化方面，发展了20多个具有普适性、实用性和步骤经济性的C-C键形成新反应/方法；（2）发展了4个步骤经济性构建复杂多环系的串联反应/串联过程；（3）把新发展的反应和方法应用于具有重要生理活性、结构复杂的六环生物碱甲氧百部叶碱(+)-methoxystemofoline 和(+)-isomethoxystemofoline的首次对映选择性全合成。发展了目前国际上最快捷(4步)、最高效的六环生物碱(-)-chaetominine的对映选择性全合成；并利用该灵活高效的合成策略，首次实现了从L-色氨酸合成(-)-chaetominine（5步）以及isochaetominine家族生物碱所有成员的步骤经济性、立体多样性和对映选择性集合全合成（4-6步）。完成了15个天然产物的步骤经济性全合成、3个天然产物的形式合成。设计合成了200余个含杂环的类天然产物并进行了生物活性筛选研究，发现了5个高抗肿瘤活性的新化合物。.发表标注学术论文79篇，其中，Angew. Chem. Int. Ed. 4篇：Nature子出版集团刊物Nature Commun. 和Sci. Rep.各一篇。领衔主编Wiley学术专著《Efficiency in Natural Product Total Synthesis》。申请国家发明专利7项，已获授权3项。获2017年高等学校科研究优秀成果奖自然科学二等奖（排名第一），云南省自然科学一等奖，第七届梁希林业科学技术奖国家二等奖（排名第五）。培养博士研究生13名，硕士研究生30名，1人入选国家万人计划“百千万领军人才”。为支持国内期刊而发表的论文4篇次被《化学学报》、Chinese J. Chem. 和《中国化学快报》评为/获最有影响力论文/奖。发表于Chem. Commun. 2014, 1986的论文位列英皇家化学会综合类期刊高被引作者前 10%。.所发展的方法大多具有普适性、实用性和步骤经济性，表现出优异的官能团容忍性与化学选择性，多个合成方法/反应被国际上多个研究小组采用、借鉴，相关论文被多个国内外学术网站与期刊、综述作为亮点推介或大篇幅评述。纠正了多篇文献关于天然产物结构的错误指认。.总之，我们高质量地完成预定计划，还新增前沿研究内容。所发展的方法及酰胺直接转化化学在国际上处于优势地位，部分处于领先地位。

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