复杂生物碱Sarain A和甲氧代百部叶碱的对映选择性全合成研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21672176
项目类别：
面上项目
资助金额：
68.0万
负责人：
黄培强
依托单位：
厦门大学
学科分类：
B0107.天然产物全合成
结题年份：
2020
批准年份：
2016
项目状态：
已结题
起止时间：
2017-01-01 至2020-12-31

项目参与者：
黄雄志；曹文森；耿辉；胡秀宁；陈毅辉；高燕娇；
关键词：
Sarain 百部生物碱全合成大环生物碱 A 生物碱

项目摘要

Sarain A is a structurally complex alkaloid exhibited antitumor, antibacterial, and insecticidal activities. The challenging structure of sarain A have attracted much attention. From the first report on the synthetic studies of sarain A by Weinreb in 1991, to the first (and up to date the sole) total synthesis (in 46 steps) accomplished by Overman’s group in 2006, it took a total of 15 years! In 2010 we have reported a concise 8-step approach for the construction of the tricyclic core of sarain A. The first aim of this project is to develop a novel and efficient asymmetric total synthesis of sarain A. Stemofoline alkaloids is a subclass of structurally complex Stemona alkaloids. Since the isolation of stemofoline, the first member of this subclass in 1970, only Kende and Overman’s groups have achieved the total syntheses of Stemofoline alkaloids (1999 and 2003). We have communicated recentky the first enenatioselective total synthesis of methoxystemofoline. The second aims of this project is to develop novel methodology for the installation of tetronate moiety onto the tetracyclic core structure, and develop a highly efficient second-generation enantioselective approach to methoxystemofoline.

Sarain A是一具有抗菌、杀虫及抗癌活性的大环生物碱。由于其结构的挑战性，Sarain A的全合成吸引力了国际上多个著名全合成研究小组的兴趣。国际上共用15年，由Overman小组于2006年经46步首次实现其全合成，这同时也是目前唯一的全合成。本项目的首要目标是在前期研究的基础上，开展Sarain A的高效不对称全合成研究。.百部是一种传统中药，其有效成分百部生物碱对抗癌药物长春碱、紫杉酚和链霉素产生的多药耐用性具有协同抑制作用。其中，百部叶碱在抑制P-gp引起的MDR的能力最为突出，结构也最为复杂。目前只有Kende 和Overman小组分别于1999 年和2003年报道百部叶碱外消旋体的全合成。最近申请人课题组完成了甲氧代百部叶碱的首次对映选择性全合成。本项目的另一目标是在前期研究的基础上，探索新的合成方法学，开展甲氧代百部叶碱的第二代高效不对称全合成研究。

结项摘要

发展了基于有机小分子催化的sarain A不对称合成新策略。通过不对称Michael加成反应一步构建一个C-C键和两个手性中心得到基础手性合成切块。接着通过酰胺选择性催化还原反应、由氮向碳手性转移反应以及Horner-Wittig反应等关键步骤以20步实现高级合成中间体的高效对映选择性合成。为实现该分子的不对称全合成奠定良好的基础。国际上对于该结构复杂天然产物的合成研究始于1991年，直到2006年Overman小组完成其全合成，全文发表于2007年。这也是迄今为止唯一的全合成。然而所合成得到产品量太少，无法进行核磁共振和旋光等必要的鉴定，以至于该课题组在时隔11年后于2018年对其于2006和2007所发表论文的旋光符号进行更正！这些体现了发展简洁高效的Sarain A不对称全合成路线的重要意义。在甲氧代百部叶碱(methoxystemofoline)的不对称全合成研究中，完成了此前合成路线中次要异构体向甲氧代百部叶碱的转化，该路线避开了Overman方法，且比原路线节省2步。由此提高了甲氧代百部叶碱全合成的总产率。通过甲氧代百部叶碱推测结构及纠正结构异甲氧代百部叶碱的全合成，分别纠正了徐任生和Pyne小组对于甲氧代百部叶碱结构指认的错误。进一步建议把天然产物重新命名为异甲氧代百部叶碱(isomethoxystemofoline), 并预测甲氧代百部叶碱(methoxystemofoline)为尚未发现的天然产物。以天然产物《全合成中的效率》为题组织编著学术专著，于2018由Wiley出版社出版。国际专家对此努力给予很高的评价，其书评已在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。