IL-18/IRAK/TRAF-6信号通路在ITP发病中的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070396
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    侯明
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H0804.巨核细胞、血小板与相关疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

研究发现：IL-18/IRAK/TRAF-6信号通路可通过NF-κB调控INF-γ等细胞因子表达，诱导免疫紊乱，参与自身免疫疾病的发生发展。但IL-18/IRAK/TRAF-6通路在ITP中的作用尚不不清楚。前期研究发现ITP患者体内IL-18，IRAK 和TRAF-6含量明显升高，而IL-18的天然拮抗剂-IL-18BP含量没有明显变化，IL-18体系明显失衡。大剂量地塞米松能够促进IL-18BP的生成，拮抗IL-18通路的作用而缓解ITP的发病。本项目将应用RNA干扰和慢病毒载体构建等分子、细胞生物学技术，从小鼠ITP模型为切入点，以IL-18体系对细胞内Th1和Th2型细胞因子的免疫调节为突破点，研究IL-18的作用阻止或延缓ITP的发生和发展，为进一步阐明ITP发病机制，寻找ITP治疗的新靶点提供重要的理论和实验依据。

结项摘要

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫介导的血小板减少综合症，其核心发病机制是细胞免疫功能异常：T细胞亚群功能异常和细胞因子比例失调导致B细胞激活产生大量抗体，细胞毒性T细胞活化，造成血小板生成减少和破坏增多。IL-18作为T细胞炎症介质强有力的诱导者，通过刺激Th1型反应，诱导Th1/Th2失衡。但是IL-18体系对ITP中Th1/Th2免疫调节的具体机制尚不清楚，且缺乏有效的干预措施。本项目在前期已完成的体外细胞实验基础上，提出脾脏和外周血单个核细胞中IL-18通过促进胞浆内IRAK分子表达，进而结合活化TRAF-6分子，诱导Th1型细胞分化的假设，通过动物在体实验证实IL-18/IRAK/TRAF-6信号传导途径在ITP发病中发挥重要作用。研究结果显示，主动型慢性ITP模型小鼠中IL-18表达明显升高，内源性IL-18BP的表达无变化，IL-18BP/IL-18体系失衡。阻断IL-18并不影响细胞表面IL-18受体的表达，却下调IRAK的表达，同时下调衔接分子TRAF-6的表达量，抑制Th1型转录因子T-bet和细胞因子IFN-γ的产生，促进Th2型转录因子GATA-3和细胞因子IL-10的表达，纠正Th1/ Th2偏倚。通过RNA干扰手段分别阻断IL-18、IRAK、TRAF-6，IL-18/IRAK/ TRAF-6信号通路在不同靶点上被抑制，均可使ITP模型小鼠的血小板数目得到不同幅度的回升，抗血小板CD61抗体显著下降，Th1/ Th2偏倚得到有效逆转。本项目通过IL-18/IRAK/TRAF-6信号传导途径解释了ITP中IL-18调节T细胞炎症免疫反应的机制，为研究ITP的发病机理提供了新理论，为ITP的治疗提供了新靶点。

项目成果

期刊论文数量（21）
专著数量（1）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
原发免疫性血小板减少症的现状与展望
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中华血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    侯明
  • 通讯作者：
    侯明
Elevated profiles of Th22 cells and correlations with Th17 cells in patients with immune thrombocytopenia
免疫性血小板减少症患者 Th22 细胞的升高及其与 Th17 细胞的相关性。
  • DOI：
    10.1016/j.humimm.2012.04.015
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    HUMAN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Hu, Yu;Li, Haiyan;Hou, Ming
  • 通讯作者：
    Hou, Ming
In vitro recovery of Th1/Th2 balance in PBMCs from patients with immune thrombocytopenia through the actions of IL-18BPa/Fc.
通过 IL-18BPa/Fc 的作用，体外恢复免疫性血小板减少症患者 PBMC 中的 Th1/Th2 平衡。
  • DOI：
    10.1016/j.thromres.2011.07.012
  • 发表时间：
    2011-12
  • 期刊：
    Thrombosis Research
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Shan NN;Ji XB;Wang X;Li Y;Liu X;Zhu XJ;Hou M
  • 通讯作者：
    Hou M
Novel agents for anti-platelet therapy.
抗血小板治疗的新型药物
  • DOI：
    10.1186/1756-8722-4-44
  • 发表时间：
    2011-11-04
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Ji X;Hou M
  • 通讯作者：
    Hou M
High-dose dexamethasone shifts the balance of stimulatory and inhibitory Fcgamma receptors on monocytes in patients with primary immune thrombocytopenia
高剂量地塞米松改变原发性免疫性血小板减少症患者单核细胞上刺激性和抑制性 Fcγ 受体的平衡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Blood
  • 影响因子：
    20.3
  • 作者：
    Peng J;Ma SH;Sun JZ;Ren J;Shi Y;Sun L;Dong XY;Qin P;Guo CS
  • 通讯作者：
    Guo CS

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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