Notch4信号在免疫性冠状动脉损伤和修复中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81270177
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    龚方戚
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Our previous study found that there were significant vascular endothelial injury and dysfunction in Kawasaki disease. The inflammatory mediators may affect the differentiation of endothelial progenitor cells, which affect coronary artery injury and repair. Under physiological conditions, the signal of Notch4 plays a key role in the regulation of endothelial progenitor cells differentiation and development, but it is unclear whether Notch4 signal regulates the damage of vascular endothelial progenitor cell in Kawasaki disease. Through the establishment of immune coronary artery injury model, we study the expression of Notch4 signal at different times, the spatial and temporal characteristics of Notch4 signal activation on coronary artery endothelial cells, the proliferation and differentiation of endothelial progenitor cells using cultured endothelial progenitor cells, and the regulating effect of Notch4 signal on proliferation and differentiation of endothelial progenitor cells by cells transfection RNAi technology inhibiting the Notch4 gene. Also we study whether it can improve coronary artery endothelial cell injury to inhibit Notch4 signal activation by γ-secretase inhibitors in immune coronary artery injury model, and clarify the repair mechanisms of injured vascular endothelial from the perspective of vascular endothelial progenitor cells differentiation.
我们前期研究发现，川崎病时存在明显的血管内皮损伤和功能的异常，炎症介质可能影响血管内皮祖细胞的分化行为而影响川崎病冠状动脉损伤和修复。生理条件下，Notch4信号在调控血管内皮祖细胞的分化发育中起关键作用，但在川崎病冠状动脉损伤中，Notch4信号是否调控血管内皮祖细胞损伤尚不清楚。我们通过建立免疫性冠状动脉损伤小鼠模型，研究血管内皮祖细胞损伤的发生；并观察不同时间冠状动脉内皮细胞Notch4信号的表达特点，研究Notch4信号活化的时空特性；取血管内皮祖细胞培养，观察血管内皮祖细胞的增殖分化，且予细胞转染RNAi技术抑制Notch4基因，研究Notch4信号对血管内皮祖细胞增殖分化的调控作用；此外对免疫性冠状动脉损伤小鼠予γ-分泌酶抑制剂干预，探讨抑制Notch4信号活化是否能改善冠状动脉血管内皮细胞损伤,从细胞分化角度进一步阐明血管内皮祖细胞对损伤血管内皮的修复机制。

结项摘要

川崎病已成为儿童最常见的获得性心脏疾病之一，但其发病机制尚不明确。本项目研究内皮祖细胞Notch4信号通路在免疫性冠状动脉损伤修复过程中的调控作用及机制。.第一部分：循环内皮祖细胞Notch4信号通路在免疫性冠状动脉损伤和修复中作用及机制研究发现：早期外周血EPCs的含量及其表面Notch4表达量显著增高，随后降低。14天、28天实验组胸主动脉P-selectin和RBP-JK mRNA表达水平显著高于对照组，P-selectin与RBP-JK，Notch4与VCAM-1有相关性。3天组Notch4 mRNA表达量实验组明显低于对照组，7天实验组心肌VCAM-1、P-selectin和RBP-JK mRNA表达量明显高于对照组，14天VCAM-1 mRNA表达减少且低于对照组，而P-selcctin和RBP-JK mRNA仍高于对照组，28天回落略低于对照组。相关性分析发现P-selectin与RBP-JK呈正相关，而VCAM-1与P-selectin、RBP-JK呈负相关。VCAM-1除7天外，各时间点表达均不同程度升高，其中以3天组升高最为明显。胸主动脉中段实验组3、7天VCAM-1表达高于对照组。P-selectin表达实验组冠脉起始部14天、28天表达高于对照组，胸主动脉中段14天时强于对照组，余各时间点无明显差异。.第二部分：骨髓内皮祖细胞Notch4信号通路在免疫性冠状动脉损伤和修复中作用及机制研究发现：LCWE处理组的骨髓EPCs含量明显降低，但Notch4(+) EPCs的含量明显增高。EPCs增殖活力、细胞粘附能力、细胞迁移能力、血管形成能力明显降低，吞噬DiI-acLDL及结合FITC-UEA-I双阳性的百分比明显降低。早期RBP-Jκ和VEGFR-2阳性表达率降低。体外培养的骨髓EPCs NOTCH4 mRNA表达在LCWE处理3d组明显低于对照组。RBP-Jκ mRNA表达在LCWE处理3d、7d组明显低于对照组。P-Selectin mRNA表达在LCWE处理3d组明显低于对照组。骨髓EPCs RBP-Jκ蛋白表达在LCWE处理3d组明显低于对照组。VRGFR-2蛋白表达各LCWE处理组与对照组无差异。.结论： 提示内皮祖细胞Notch4信号通路通过影响EPCs功能参与了免疫性冠状动脉损伤和修复，为进一步明确川崎病发病机制及探索新的治疗方

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Systematic confirmation study of GWAS-identified genetic variants for Kawasaki disease in a Chinese population.
GWAS 鉴定的中国人群川崎病遗传变异的系统证实研究
  • DOI：
    10.1038/srep08194
  • 发表时间：
    2015-02-03
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Lou J;Zhong R;Shen N;Lu XZ;Ke JT;Duan JY;Qi YQ;Wang YJ;Zhang Q;Wang W;Gong FQ;Miao XP
  • 通讯作者：
    Miao XP
MTHFR C677T polymorphism and risk of congenital heart defects: evidence from 29 case-control and TDT studies.
MTHFR C677T 多态性和先天性心脏病风险：来自 29 项病例对照和 TDT 研究的证据
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0058041
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang W;Wang Y;Gong F;Zhu W;Fu S
  • 通讯作者：
    Fu S
Notch4 Signaling Pathway of Endothelial Progenitor Cells in a Kawasaki Disease Model Induced by Lactobacillus casei Cell Wall Extract
干酪乳杆菌细胞壁提取物诱导的川崎病模型中内皮祖细胞的Notch4信号通路
  • DOI：
    10.1159/000449061
  • 发表时间：
    2016-12
  • 期刊：
    J Vasc Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang W;Xie C;Zhang Y;Gong F
  • 通讯作者：
    Gong F
A genetic variant rs1801274 in FCGR2A as a potential risk marker for Kawasaki disease: a case-control study and meta-analysis.
FCGR2A 中的遗传变异 rs1801274 作为川崎病的潜在风险标记：病例对照研究和荟萃分析
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0103329
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Duan J;Lou J;Zhang Q;Ke J;Qi Y;Shen N;Zhu B;Zhong R;Wang Z;Liu L;Wu J;Wang W;Gong F;Miao X
  • 通讯作者：
    Miao X
Diagnostic value of parasternal pulmonary artery short-axis view for the anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary artery
胸骨旁肺动脉短轴切面对左冠状动脉异常起源于肺动脉的诊断价值
  • DOI：
    10.1016/j.jjcc.2013.10.012
  • 发表时间：
    2014-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CARDIOLOGY
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Jiang, Guo-Ping;Wang, Hua-Feng;Wang, Wei
  • 通讯作者：
    Wang, Wei

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龚方戚的其他基金

巨噬细胞Ca2+/CaN-NFAT信号通路在免疫性冠状动脉损伤和修复中的作用及机制研究
  • 批准号：
    81970434
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Ca2+/CaN-NFAT信号通路在免疫性冠状动脉损伤和修复中的作用及机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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