神经特异性O-GalNAc糖基转移酶在内质网中的功能机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31770850
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    64.0万
  • 负责人：
    张延
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    C0506.糖、脂生物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Mucin-type O-glycosylation (refer to protein O-GalNAc glycosylation) is an important post-translational modification. It is essential for protein maturation, secretion and localization, as well as for the interaction between cell and extracellular matrix. However, the function of O-GalNAc glycosylation in neural development is still little known. Previously, we have demonstrated an O-GalNAc glycosyltransferase (ppGalNAc-T13) is specifically expressed in the nervous system. This project is aimed to explore the mechanism of ppGalNAc-T13 in ER(endoplasmic reticulum), to screen and find the functional O-GalNAc substrates using chemical and biological method. Considering the phenomenon of the neuronal ER mobility, we will systematically study the molecular mechanism of ppGalNAc-T13 in the regulation of the O-GalNAc glycosylation occurs in the neuronal ER based on the cell models and individual animals (knockout mice). Our research could reveal the roles of ppGalNAc-T13 in axons or dendrites formation, glycoprotein sorting and trafficking, and finally provide new view for understanding the role of O-GalNAc glycosylation in the pathogenesis and progression of nervous system diseases.
黏蛋白型O-GalNAc糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，已知与多种疾病的发生发展密切相关，对蛋白质的成熟加工，分泌功能定位、细胞间和细胞外基质的识别具有重要调控作用。然而蛋白质O-GalNAc糖基化在神经发育过程中的功能仍知之甚少。本研究以我们最早报道的神经特异性O-GalNAc糖基转移酶（ppGalNAc-T13)为研究对象，研究其在细胞内质网中的定位机制，运用化学生物学方法发现其相关O-GalNAc糖基化功能蛋白，结合神经发育中内质网流动现象，从糖基转移酶，糖蛋白，糖链三位一体的角度，在细胞和个体动物水平系统研究该酶在调控神经元内质网中O-GalNAc糖基化的分子机制，阐明其在神经元轴突或树突形成、糖蛋白分选和运输中的作用，为理解蛋白质O-GalNAc糖基化在神经系统疾病发生发展中的作用提供依据。

结项摘要

黏蛋白型O-GalNAc糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，已知与多种疾病的发生发展密切相关，对蛋白质的成熟加工，分泌功能定位、细胞间和细胞外基质的识别具有重要调控作用。然而蛋白质O-GalNAc糖基化在神经发育过程中的功能仍知之甚少。本研究以我们最早报道的神经特异性O-GalNAc糖基转移酶（ppGalNAc-T13)为研究对象，从糖基转移酶，糖蛋白，糖链三位一体的角度，运用糖生物学、细胞生物学、糖蛋白质组学和动物行为学等手段，系统研究了神经特异性ppGalNAc-T13调控神经元中O-GalNAc糖基化的分子作用机制。在细胞和分子结构层面证明ppGalNAc-T13定位于高尔基体中而非内质网；运用两种糖蛋白组学手段发现受ppGalNAc-T13调控的参与神经发育通路相关的糖蛋白；同时在神经元分化发育中发现ppGalNAc-T13 催化调节的潜在底物蛋白SEZ6；本研究成功构建了脑神经特异性敲除O-糖基转移酶ppGalNAc-T13敲除小鼠模型。在小鼠模型中观察到其脑组织的O-糖基化水平下降，并发现大脑皮层厚度和浦肯野细胞数减少，行为学实验发现学习记忆能力受损，以上结果证明ppGalNAc-T13是个体神经系统发育过程中具有重要作用的糖基转移酶。本项目所获得的相关结果，为理解蛋白质O-GalNAc糖基化在神经系统疾病发生发展中的作用提供依据。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（6）
专利数量（4）
Comprehensive analysis of O-glycosylation of amyloid precursor protein (APP) using targeted and multi-fragmentation MS strategy
使用靶向多片段 MS 策略全面分析淀粉样前体蛋白 (APP) 的 O-糖基化。
  • DOI：
    10.1016/j.bbagen.2021.129954
  • 发表时间：
    2021-07-12
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Shi, Jingjing;Ku, Xin;Zhang, Yan
  • 通讯作者：
    Zhang, Yan
Databases and Bioinformatic Tools for Glycobiology and Glycoproteomics.
糖生物学和糖蛋白质组学的数据库和生物信息学工具
  • DOI：
    10.3390/ijms21186727
  • 发表时间：
    2020-09-14
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li X;Xu Z;Hong X;Zhang Y;Zou X
  • 通讯作者：
    Zou X
The polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 4 exhibits stage-dependent expression in colorectal cancer and affects tumorigenesis, invasion and differentiation
多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶4在结直肠癌中表现出阶段依赖性表达并影响肿瘤发生、侵袭和分化
  • DOI：
    10.1111/febs.14593
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    FEBS Journal
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Yan Xialin;Lu Jishun;Zou Xia;Zhang Sen;Cui Yalu;Zhou Leqi;Liu Feng;Shan Aidong;Lu Jiaoyang;Zheng Minghua;Feng Bo;Zhang Yan
  • 通讯作者：
    Zhang Yan
Regulatory Role of One Critical Catalytic Loop of Polypeptide N-Acetyl-Galactosaminyltransferase-2 in Substrate Binding and Catalysis during Mucin-Type O-Glycosylation
多肽 N-乙酰-半乳糖胺基转移酶-2 的一个关键催化环在粘蛋白型 O-糖基化过程中底物结合和催化中的调节作用
  • DOI：
    10.1021/acscatal.9b03782
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    ACS Catalysis
  • 影响因子：
    12.9
  • 作者：
    Jiaqi Tian;Feng Liu;Zhijue Xu;Jingjing Shi;Tao Liang;Yan Zhang;Lin-Tai Da
  • 通讯作者：
    Lin-Tai Da
Glycomic Signatures of Plasma IgG Improve Preoperative Prediction of the Invasiveness of Small Lung Nodules
血浆 IgG 的糖组特征可改善小肺结节侵袭性的术前预测
  • DOI：
    10.3390/molecules25010028
  • 发表时间：
    2019-12
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zou Xia;Yao Feng;Yang Fang;Zhang Fang;Xu Zhijue;Shi Jingjing;Kuno Atsushi;Zhao Heng;Zhang Yan
  • 通讯作者：
    Zhang Yan

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  • 作者：
    林书典;詹锋;武伟;潘楚瑛;张延;刘颖;詹宇威
  • 通讯作者：
    詹宇威

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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