亚硝基–烯反应的合成方法学及其在生物碱合成中的应用研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21672246
项目类别：
面上项目
资助金额：
68.0万
负责人：
洪然
依托单位：
中国科学院上海有机化学研究所
学科分类：
B0107.天然产物全合成
结题年份：
2020
批准年份：
2016
项目状态：
已结题
起止时间：
2017-01-01 至2020-12-31

项目参与者：
谢昌敏；严睿；翟丽；
关键词：
吗啡烷亚硝基-烯反应吲哚生物碱全合成合成方法学

项目摘要

Innovation in synthetic strategy is often the central theme during the total synthesis of complex natural products. Those hot molecules in organic synthesis are continuing sources for evolving novel strategy and method development. Due to 2-aza[3.3.1]nonane (also known as morphan) is the core structure in numerous complex alkaloids, many synthetic methods have been invented. However, for those functionally condensed alkaloids, the documented approaches are suffered for lower efficiency. The current proposal focuses on development of novel approach to access 2-aza[3.3.1]nonane (morphan) via a nitroso-ene cyclization, which was firstly introduced in the previous synthesis of alkaloid containing 2-aza[3.2.1]octane in this Principal Investigator’s laboratory. A set of new reaction modes, such as 6-endo or 6-exo cyclizations, will be investigated for better understanding the reaction mechanism. Moreover, this unprecedented strategy will be implemented into the efficient synthesis of strictamine, a challenging target in the akuammiline family. Similar structures like pincrine and scholarisine A are also merged for future synthesis.

复杂天然产物全合成往往由于其合成策略的创新性而广受关注，一些在合成化学发展史上备受推崇的明星分子一直是新策略和新方法发现的源泉。鉴于2-氮杂[3.3.1]壬烷环系（或称吗啡烷morphan）是许多复杂生物碱的核心骨架，围绕该结构的合成方法层出不穷。但是对于官能团密集的生物碱的全合成，现有的合成策略和方法依然不够高效。本项目的研究是基于前期亚硝基-烯反应快速构建2-氮杂[3.2.1]辛烷的合成方法，创新性地拓展应用于2-氮杂[3.3.1]壬烷环系的构建；并计划较为详细地研究其合成方法学，如6-endo/6-exo的反应模式，更好地理解该反应的机理；构建新颖结构的环系，设计应用于akuammiline 家族中代表性化合物strictamine 的全合成，并能从关键中间体出发，开展pincrine 和scholarisine A的合成研究。

结项摘要

天然产物全合成与合成方法学的发展相辅相成。含氮杂环在药物研发中发挥着重要的作用，发展高效的成环方法对于发现新的先导化合物同样具有重要意义。亚硝基-烯反应由于在形成C-N键、构建不同类型环系中的独特应用，是本项目的研究重点。论文以生物碱strictamine以及1,3-苯并二氮杂卓衍生物作为研究对象，探索了不同类型的亚硝基-烯反应在含氮杂环及天然产物全合成中的应用。.我们利用亚硝基活性中间体与合适链长的烯基官能团反应同样能有效地构建吗啡烷类，该方法对各类官能团具有很好的兼容性。DFT计算表明决定烯反应的区域选择性和立体选择性也有可能经历两性离子机理，特别是对于那些高活性的酰基亚硝基中间体。该策略成功用于生物碱kopsone 的首次全合成中。.以利用6-exo型亚硝基-烯反应合成2-氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架，并对阿枯米灵家族生物碱strictamine进行了合成研究。我们起初以丙二酸二乙酯为起始原料，经多步转化生成羟肟酸后，顺利发生6-exo型亚硝基-烯反应，将末端双键臭氧化为酮羰基，然后经Fischer吲哚合成生成strictamine的A/B/C/E四环骨架，完成了目标分子的形式合成。为在亚硝基-烯反应之前引入C7位两碳片段，我们在改进的合成路线中，利用烯烃迁移复分解作为关键反应实现了环戊烯结构的去对称化，并为后续转化预置了适当的官能团。在完成羟肟酸的制备后，顺利通过亚硝基-烯反应，实现了三环中间体的制备。同时发现当羟肟酸底物官能团不同时，亚硝基-烯反应能垒存在明显差异。后续构建吲哚环形成 C7 位季碳中心以及路线优化等研究工作还在进行之中。.我们也利用7-endo型亚硝基-烯反应构建1,3-苯并二氮杂卓衍生物。该方法实现了亚硝基甲酰胺类型底物在铜催化下的区域选择性亚硝基-烯反应，为1,3-苯并二氮杂卓衍生物的合成提供了新颖、高效的成环方式。同时该反应具有较好的官能团兼容性，为后续开展构效关系研究提供了丰富的化合物样本。最后也应用该方法开展了抗生素bluemomycin的合成研究。