高侵袭性胶质瘤干细胞(iGSCs)在恶性胶质瘤复发中的作用及其分子机制

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
30930103
项目类别：
重点项目
资助金额：
174.0万
负责人：
卞修武
依托单位：
中国人民解放军第三军医大学
学科分类：
H18.肿瘤学
结题年份：
2013
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
起止时间：
2010-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
陈志文；黄缄；姚小红；余时沧；郭乔楠；鲍仕登；陈剑鸿；平轶芳；蒋雪峰；
关键词：
肿瘤干细胞血管生成胶质瘤肿瘤复发肿瘤侵袭

项目摘要

高侵袭性和血管生成活跃是恶性胶质瘤的显著病理学特征，并是其复发的关键因素。我们研究发现，胶质瘤瘤周脑组织内富含侵袭性生长的胶质瘤干细胞(GSCs)，这些GSCs不仅具有自我更新、高成瘤、耐药、抗放疗等特性，而且具有诱导血管生成作用；新近依据其侵袭异质性而获得高侵袭性GSCs (invasive GSCs, iGSCs)亚群，发现iGSCs呈CD133+/ CXCR4high/Cx43low表型，存在细胞间隙连接通讯障碍。我们推测，胶质瘤组织和瘤周存在的这些iCSCs可能是胶质瘤复发的主要根源。本项目以此为基础，以"iGSCs侵袭特性―iGSCs细胞通讯和促血管生成在侵袭中的作用"为主线，以趋化因子受体活化和细胞通讯障碍为切入点，开展胶质瘤复发的分子机制研究，期望在认识GSCs生物学特性、揭示胶质瘤侵袭和复发机制上取得突破，并为临床预测肿瘤复发、指导个体化治疗以及探索诊治新策略提供实验依据。

结项摘要

本项目已按计划完成所有研究内容，取得了创新性成果。研究内容主要集中在三方面。在侵袭性胶质瘤干细胞（iGSCs）研究模型、侵袭特性及相关分子机制研究方面，研究了肿瘤干细胞的空间分布特点和侵袭特性，发现iGSCs主要分布在正常脑组织和胶质瘤交界区域；分选鉴定出iCSCs，并建立了研究肿瘤干细胞侵袭特性的斑马鱼模型；发现iGSCs不仅可通过高表达趋化因子受体CXCR4和高分泌血管内皮生长因子VEGF而促进血管生成，还能够通过其表面VEGFR2激活，直接分化为内皮细胞或构建血管拟态而参与肿瘤血管新生，进而提出了肿瘤干细胞始动和参与肿瘤血管新生的三通路机制；发现iGSCs Cx43低表达以及细胞通讯异常在是其高侵袭性的机制之一；发现高表达miR-20/106 ，从而导致TIMP-2下调以及MMP2和MMP9上调是iGSCs侵袭的表观遗传学调控机制；发现了iGSCs 通过TGF-β1通过与肿瘤相关巨噬细胞相互作用，从而维持其高侵袭特性。在治疗对iGSCs的影响及其机制方面，发现自行合成的化合物诺帝（Nordy）在体内和体外均可抑制胶质瘤干细胞自我更新，诱导其分化，从而发挥治疗效应。在iGSCs标志物筛查与功能研究方面，我们通过基因组甲基化芯片、基因芯片、miRNA芯片和蛋白二维电泳分析鉴定出i GSCs 基因、蛋白表达及表观遗传学特征，发现iGSCs基因组明显低甲基化，多数基因启动子区呈现低甲基化；iGSCs miRNA表达整体呈下调趋势；在蛋白水平，发现与细胞骨架及代谢相关的17种分子呈现上调表达，而另外15种分子表达下降。本项目研究成果共参与会议交流27次，其中大会报告24次。在本项目资助下，获得国家科技进步奖一等奖、中华医学科技奖一等奖各1项；正式发表SCI论文10篇，其中影响因子5分以上的论文4篇；待发表论文4篇；参编专著3部；获授权发明专利3件。项目主持人获得全军“育才奖”金奖。培养中国病理研究杰出青年奖1名，全国青年岗位能手1名，省部级杰出青年基金获得者1名。博士后2名，博士9名，硕士6名。省部级优秀博士、硕士论文5人次，全国优博提名奖获得者1名。项目负责人带领的团队获全国首批“国家创新推进计划重点领域创新团队”，并获批教育部重点实验室。