基于机制的糖尿病血管内皮功能损伤代谢记忆疾病进程模型研究

Previous clinical researches have suggested that glucose control may decrease the risk of diabetic cardiovascular complications at early stage. However, the intensive glucose control cannot yield more reduction in the cardiovascular events. This phenomenon may be related to the metabolic memory in the progression of the endothelium dysfunction induced by diabetes. It suggests that it is crucial to select the suitable time to intervene the progression of metabolic memory. We hypothesize that the reversible stage of metabolic memory might be the best intervention timing. Metabolic memory can be improved if we learn this key stage and intervene metabolic memory with suitable method at this stage. The aim of this project is to find the key stage and factors of the metabolic memory by investigating the progression of the metabolic memory. In this project, the progression of metabolic memory is analyzed by the network balance model. Then, a mechanism based disease progression model for the metabolic memory is developed. Simulations are performed based on the network balance model and the mechanism based disease progression model to find the key stage and factors. Finally, the key stage and factors found by the simulation will be verified by experiments in vitro and in vivo. This project provides not only more insight into the key stage and factors of the metabolic memory but also basis for finding the new methods for preventing the metabolic memory in the progression of endothelium dysfunction induced by diabetes.

大型临床研究结果表明早期控制血糖可以降低糖尿病心血管事件，但是强化血糖控制不能给病人带来更多心血管获益，研究认为这一现象可能与糖尿病血管内皮功能损伤中的代谢记忆现象有关。这提示选择干预代谢记忆的时机是至关重要的。我们认为代谢记忆的可逆阶段是较好的干预时机，如果我们了解这一关键阶段并在此时进行适当干预可能改善代谢记忆的形成。本项目旨在于通过对于糖尿病血管内皮功能损伤中代谢记忆疾病进程进行研究，寻找其形成的关键阶段和关键因素。本项目首先采用网络平衡模型对代谢记忆的疾病进程进行分析，然后基于代谢记忆形成机制建立疾病进程模型，最后对于建立的模型进行模拟仿真寻找代谢记忆形成的关键阶段以及关键因素并进行体内以及体外实验验证。这一研究结果一方面有助于了解糖尿病诱发血管内皮功能损伤代谢记忆的关键阶段和关键因素，另一方面还有助于探讨改善糖尿病血管内皮功能损伤代谢记忆的新方法。

心血管并发症是糖尿病患者死亡的主要原因之一，由于糖尿病患者早期暴露于高糖环境，即使后期血糖得到了良好的控制，也依然存在心血管并发症的风险，这种高糖导致的持续性损伤现象被称为“代谢记忆”。本项目旨在探究代谢记忆形成过程中的关键阶段和关键因素，寻找改善代谢记忆的有效方法。我们首先基于Sirt1/eNOS通路建立了高糖代谢记忆内皮功能损伤进程模型，并将代谢记忆进程分为代偿阶段和失代偿阶段，一旦进入失代偿阶段，单纯的血糖控制已无法完全逆转高糖“代谢记忆”引起的内皮功能损伤。进一步研究发现高糖状态触发的SIRT1-p66Shc-ROS循环调节机制可能是诱导代谢记忆进入失代偿期的重要原因，并且通过丹酚酸A阻断该恶性循环可以有效逆转代谢记忆诱导的内皮功能损伤。多项研究发现，高糖代谢记忆的形成涉及多种机制，而这些机制均聚焦于线粒体功能损伤，因此后续我们重点研究了线粒体融合/裂解平衡变化在代谢记忆进程中的重要作用。研究首次发现高糖环境下线粒体融合/裂解平衡的阶段性变化驱动了代谢记忆的快速形成，线粒体融合/裂解存在代偿期-平衡移动期-失代偿期这三个阶段性的平衡状态，并发现线粒体融合/裂解失衡是驱动代谢记忆进入失代偿期的根本原因。当代谢记忆进入失代偿期后通过激活AMPK能整体调节线粒体融合/裂解失衡，恢复线粒体正常形态和功能并保护血管内皮。线粒体裂解蛋白Fis1从代偿期的高表达转为失代偿期的低表达，且Fis1介导的两种线粒体自噬模式的切换是代谢记忆形成不可逆损伤的重要机制之一，提出Fis1或可作为高糖诱导代谢记忆形成的一个重要标志物。综上，本项目对糖尿病血管内皮功能损伤代谢记忆形成过程中的关键阶段进行了细致的划分，对关键因素进行了初步的探讨，为代谢记忆的早期预防的改善方式带来新的突破。

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