The Molecular Architecture of Axons in Health and Disease

健康和疾病中轴突的分子结构

基本信息

批准号：
10616551
负责人：
MATTHEW N RASBAND
金额：
$ 95.96万
依托单位：
BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2021
资助国家：
美国
起止时间：
2021-05-17 至 2029-04-30
项目状态：
未结题

项目摘要

Project Summary Action potential initiation and propagation in myelinated axons requires high densities of ion channels clustered at axon initial segments (AIS), nodes of Ranvier, and a robust axonal cytoskeleton to help axons resist mechanicial injury. AIS also function to maintain neuronal polarity and regulate the distinction between axonal and somatodendritic domains. Unfortunately, disruption of these domains and the cytoskeleton during disease or after injury dramatically impairs nervous system function. Furthermore, the molecular mechanisms that control the assembly, function, and maintenance of AIS, nodes, and axonal cytoskeleton remain poorly understood. Since any therapeutic approach aimed at nervous system repair or regeneration must include the reassembly or preservation of axons, AIS and nodes of Ranvier, a detailed mechanistic understanding of their structure, mechanisms of assembly, and composition is urgently needed. To this end we developed proteomic approaches to perform a molecular dissection of AIS and nodes of Ranvier; these experiments will yield AIS and node 'interactomes.' To determine the functions of identified proteins we will perform rigorous gain and loss of function studies using modern molecular, imaging, genetic, and electrophysiological methods. Building on our previous research accomplishments and our discovery that mechanisms of node assembly converge on ankyrin and spectrin cytoskeletons, we will also determine the functions of these enigmatic, yet essential, cytoskeletal proteins using conditional knockout mouse models that we have developed. Together, we expect these studies to reveal key molecular mechanisms responsible for the assembly, maintenance, and function of axons. These discoveries may reveal targets and mechanisms that can be used for therapies to repair or preserve axon function.

项目概要有髓轴突中动作电位的启动和传播需要高密度的离子通道聚集在轴突初始段（AIS）、Ranvier 节点和强大的轴突细胞骨架以帮助轴突抵抗机械损伤。 AIS 还具有维持神经元极性并调节神经元之间区别的功能轴突和体树突结构域。不幸的是，这些结构域和细胞骨架在疾病或受伤后会严重损害神经系统功能。此外，分子机制控制 AIS、节点和轴突细胞骨架的组装、功能和维护的功能仍然很差明白了。由于任何旨在神经系统修复或再生的治疗方法都必须包括重新组装或保存轴突、AIS 和 Ranvier 节点，详细了解它们的机制结构、组装机制和组成是迫切需要的。为此我们开发了蛋白质组学对 AIS 和 Ranvier 节点进行分子解剖的方法；这些实验将产生 AIS 和节点“交互组”。为了确定已识别蛋白质的功能，我们将进行严格的增益和使用现代分子、成像、遗传和电生理学方法进行功能丧失研究。建筑基于我们之前的研究成果以及我们发现节点组装机制收敛于锚蛋白和血影蛋白细胞骨架，我们还将确定这些神秘但重要的功能，使用我们开发的条件敲除小鼠模型来研究细胞骨架蛋白。我们共同期待这些研究揭示了负责组装、维持和功能的关键分子机制轴突。这些发现可能揭示可用于修复或治疗的靶点和机制。保留轴突功能。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Dynorphin, won't you myelinate my neighbor?

强啡肽，你不想让我的邻居髓鞘化吗？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
16.2
作者：
Ding, Xiaoyun;Rasband, Matthew N
通讯作者：
Rasband, Matthew N

Axon Initial Segments Are Required for Efficient Motor Neuron Axon Regeneration and Functional Recovery of Synapses.

轴突初始段是有效运动神经元轴突再生和突触功能恢复所必需的。

DOI：
发表时间：
2022-10-26
期刊：
影响因子：
0
作者：
Teliska, Lindsay H;Dalla Costa, Irene;Sert, Ozlem;Twiss, Jeffery L;Rasband, Matthew N
通讯作者：
Rasband, Matthew N

Antibody-directed extracellular proximity biotinylation reveals that Contactin-1 regulates axo-axonic innervation of axon initial segments.

抗体导向的细胞外邻近生物素化揭示 Contactin-1 调节轴突初始节段的轴突神经支配。

DOI：
发表时间：
2023-10-26
期刊：
影响因子：
16.6
作者：
Ogawa, Yuki;Lim, Brian C;George, Shanu;Oses;Rasband, Joshua M;Eshed;Hamdan, Hamdan;Nair, Supna;Boato, Francesco;Peles, Elior;Burlingame, Alma L;Van Aelst, Linda;Rasband, Matthew N
通讯作者：
Rasband, Matthew N

Pleiotropic Ankyrins: Scaffolds for Ion Channels and Transporters.

多效性锚蛋白：离子通道和转运蛋白的支架。