Novel Role of Lactate for Cardiovascular Dysfunction in Sepsis

乳酸对脓毒症心血管功能障碍的新作用

基本信息

  • 批准号:
    10609873
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 54.86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-07-01 至 2025-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Cardiovascular dysfunction is a major complication associated with sepsis induced morbidity and mortality. Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection4. The recent Sepsis-3 guidelines recommend that persistence of serum lactate >2 mmol/L, despite adequate fluid resuscitation, should be included as a new criteria when clinically defining septic shock. Clinical data shows that lactate levels correlate strongly and positively with severity, morbidity and mortality in sepsis. Although lactate is a well-accepted biomarker of sepsis, recent evidence indicates that lactate may play a pathophysiological role in sepsis induced cardiovascular dysfunction. We have made a novel discovery that high levels of lactate directly cause vascular dysfunction and cardiomyopathy in polymicrobial sepsis. Specifically, we discovered that elevated serum lactate levels in a mouse model of cecal ligation and puncture (CLP) sepsis significantly increased vascular permeability, worsened cardiomyopathy, and accelerated mortality. In contrast, inhibition of lactate production by suppression of hexokinase in glycolysis, significantly improved survival outcome and cardiac function in CLP sepsis. Importantly, our preliminary data shows that lactate significantly decreased cadherins junction protein (vascular endothelial cadherine, VE-cadherine) and tight junction protein-1 ZO-1 in the myocardium. VE- cadherin and ZO1 are important proteins for endothelial cell barrier function. We also found that lactate markedly stimulated yes associated protein (YAP) phosphorylation and induced YAP disassociated with VE- cadherin, resulting in VE-cadherin translocation from cell membrane into endosome/lysosome for degradation. Our findings suggest that high levels of lactate exerts deleterious effects on cardiovascular function during sepsis. The goals of this application are to decipher the cellular and molecular mechanisms of lactate mediated cardiovascular dysfunction during polymicrobial sepsis. Based on our novel findings, we hypothesize that “lactate is a novel endogenous effector which mediates cardiovascular dysfunction in sepsis by disassociation of VE-cadherin with YAP and promoting VE-cadherin translocation to endosomes/lysosomes, resulting in endothelial barrier dysfunction”. Specific aim 1. Investigate whether lactate mediates endothelial cell permeability via disassociation of YAP with VE-cadherin on cell membrane. In this aim, we will investigate whether lactate decreased YAP levels are mediated through activation of AMPK and LATS1/2 signaling. We will also investigate whether YAP plays an important role in the stabilization of VE-cadherin on cellular membrane in endothelial cells and regulates the expression of VE-cadherin and tight junction proteins. Specific aim 2. Define the role of lactate receptor, GPR81 in lactate induced vascular permeability during sepsis. In this aim, we will investigate whether lactate promoted VE-cadherin translocation to endosomes/lysosomes is mediated by its receptor, GPR81 mediated mechanisms. We will investigate the role of GPR81 mediated Akt/ERK signaling in lactate induced endothelial cell barrier dysfunction during sepsis. Specific aim 3. Determine whether suppressing lactate production and/or blocking the lactate receptor, GPR81, will have therapeutic potential in sepsis. In this aim, we will evaluate whether suppression of lactate production and simultaneously blockade of the lactate receptor GPR81 will prevent sepsis induced cardiovascular dysfunction and treat septic sequelae. Significance/impact: Successful completion of the proposed studies will result in a wealth of new and novel data on the mechanistic role of lactate in cardiovascular dysfunction during sepsis. These new data will be the basis for the development of innovative therapies for septic cardiovascular dysfunction which will result in improved survival outcome.
心血管功能障碍是与脓毒症引起的发病率和死亡率相关的主要并发症。 脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍4。 Sepsis-3 指南建议,尽管有足够的液体,血清乳酸持续>2 mmol/L 临床数据显示,在临床定义感染性休克时,应将复苏作为新的标准。 乳酸水平与脓毒症的严重程度、发病率和死亡率密切相关。 乳酸是公认的脓毒症生物标志物,最近的证据表明乳酸可能发挥作用 脓毒症引起的心血管功能障碍的病理生理作用。 我们有了一个新的发现,高水平的乳酸直接导致血管功能障碍和 具体来说,我们发现多种微生物败血症中的心肌病患者血清乳酸水平升高。 盲肠结扎穿刺(CLP)脓毒症小鼠模型血管通透性显着增加, 相反,抑制乳酸的产生会加剧心肌病并加速死亡率。 抑制糖酵解过程中的己糖激酶,显着改善 CLP 患者的生存结果和心脏功能 重要的是,我们的初步数据表明乳酸显着降低了钙粘蛋白连接蛋白。 (血管内皮钙粘蛋白,VE-钙粘蛋白)和心肌中的紧密连接蛋白-1 ZO-1。 钙粘蛋白和 ZO1 是内皮细胞屏障功能的重要蛋白质。我们还发现乳酸。 显着刺激 yes 相关蛋白 (YAP) 磷酸化并诱导 YAP 与 VE- 解离 钙粘蛋白,导致 VE-钙粘蛋白从细胞膜易位到内体/溶酶体中 我们的研究结果表明,高水平的乳酸会对心血管产生有害影响。 败血症期间的功能。 该应用的目标是破译乳酸介导的细胞和分子机制 根据我们的新发现,我们研究了多种微生物败血症期间的心血管功能障碍。 “乳酸是一种新型内源性效应物,通过介导败血症中的心血管功能障碍 VE-钙粘蛋白与 YAP 解离并促进 VE-钙粘蛋白易位至内体/溶酶体, 导致内皮屏障功能障碍”。 具体目标 1. 研究乳酸是否通过介导内皮细胞通透性 YAP 与细胞膜上的 VE-钙粘蛋白的解离 为了这个目的,我们将研究是否。 乳酸降低 YAP 水平是通过 AMPK 和 LATS1/2 信号传导介导的。 研究YAP是否在细胞膜上VE-钙粘蛋白的稳定中发挥重要作用 内皮细胞并调节 VE-钙粘蛋白和紧密连接蛋白的表达。 具体目标2. 明确乳酸受体GPR81在乳酸诱导的血管通透性中的作用 为此,我们将研究乳酸是否促进 VE-钙粘蛋白易位。 内体/溶酶体是由其受体 GPR81 介导的,我们将研究其机制。 GPR81 介导的 Akt/ERK 信号在乳酸诱导的内皮细胞屏障功能障碍中的作用 败血症。 具体目标 3. 确定是否抑制乳酸产生和/或阻断乳酸 受体 GPR81 对脓毒症具有治疗潜力。为此,我们将评估是否具有治疗脓毒症的潜力。 抑制乳酸产生并同时阻断乳酸受体 GPR81 将阻止 脓毒症引起的心血管功能障碍并治疗脓毒症后遗症。 意义/影响:成功完成拟议的研究将产生大量新的和 关于乳酸在败血症期间心血管功能障碍中的机制作用的新数据这些新数据将。 成为开发脓毒症心血管功能障碍创新疗法的基础 从而改善生存结果。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Lactate promotes endothelial-to-mesenchymal transition via Snail1 lactylation after myocardial infarction.
心肌梗死后,乳酸通过 Snail1 乳酰化促进内皮细胞向间质细胞的转变。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-02-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    13.6
  • 作者:
    Fan, Min;Yang, Kun;Wang, Xiaohui;Chen, Linjian;Gill, P Spencer;Ha, Tuanzhu;Liu, Li;Lewis, Nicole H;Williams, David L;Li, Chuanfu
  • 通讯作者:
    Li, Chuanfu
LACTATE IMPAIRS VASCULAR PERMEABILITY BY INHIBITING HSPA12B EXPRESSION VIA GPR81-DEPENDENT SIGNALING IN SEPSIS.
在脓毒症中,乳酸通过 GPR81 依赖性信号传导抑制 HSPA12B 表达,从而损害血管通透性。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022-10-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Fan, Min;Yang, Kun;Wang, Xiaohui;Zhang, Xia;Xu, Jingjing;Tu, Fei;Gill, P Spencer;Ha, Tuanzhu;Williams, David L;Li, Chuanfu
  • 通讯作者:
    Li, Chuanfu
Endothelial cell HSPA12B and yes-associated protein cooperatively regulate angiogenesis following myocardial infarction.
内皮细胞 HSPA12B 和 yes 相关蛋白协同调节心肌梗死后的血管生成。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8
  • 作者:
    Fan, Min;Yang, Kun;Wang, Xiaohui;Wang, Yana;Tu, Fei;Ha, Tuanzhu;Liu, Li;Williams, David L;Li, Chuanfu
  • 通讯作者:
    Li, Chuanfu
Cardiovascular Dysfunction in COVID-19: Association Between Endothelial Cell Injury and Lactate.
COVID-19 中的心血管功能障碍:内皮细胞损伤与乳酸之间的关联。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yang, Kun;Holt, Matthew;Fan, Min;Lam, Victor;Yang, Yong;Ha, Tuanzhu;Williams, David L;Li, Chuanfu;Wang, Xiaohui
  • 通讯作者:
    Wang, Xiaohui
Lactate Suppresses Macrophage Pro-Inflammatory Response to LPS Stimulation by Inhibition of YAP and NF-κB Activation via GPR81-Mediated Signaling.
乳酸通过 GPR81 介导的信号传导抑制 YAP 和 NF-κB 激活,从而抑制巨噬细胞对 LPS 刺激的促炎症反应。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yang, Kun;Xu, Jingjing;Fan, Min;Tu, Fei;Wang, Xiaohui;Ha, Tuanzhu;Williams, David L;Li, Chuanfu
  • 通讯作者:
    Li, Chuanfu
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