Application of a novel polygenic risk score to the study of diabetic cardiomyopathy in diverse populations

新型多基因风险评分在不同人群糖尿病心肌病研究中的应用

基本信息

  • 批准号:
    10669753
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-01 至 2024-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Summary Type 2 diabetes (T2D) is an important risk factor for heart failure (HF) independent of traditional risk factors for cardiovascular disease. However, lowering hemoglobin A1c levels has little effect on reducing HF risk among T2D patients. These findings highlight the importance of primordial prevention strategies to curb T2D-related HF and suggest that pathophysiologic mechanisms independent of hyperglycemia may link these conditions. Hence, molecular phenotyping to better predict T2D and articulate biological pathways relating T2D to HF are critically needed and in line with recommendations by the American Heart Association and Heart Failure Society of America urging further research into the shared genomic susceptibility of these conditions. Recently, a novel genome-wide polygenic risk score (PRS) that combined contributions of millions of genetic variants showed promise for classifying individuals according to T2D status. However, its value for longitudinally predicting the development of T2D from childhood was not assessed and its generalizability was limited to European populations. We hypothesize that a PRS developed using large-scale multi-ancestry genomics datasets will have optimal risk prediction accuracy and be applicable to ancestrally diverse samples. We further hypothesize that the serum metabolomes of individuals with high genetic risk for T2D contain endogenous molecules reflecting mechanisms of diabetic cardiomyopathy, an important T2D-related HF endophenotype. Therefore, the objectives of this proposed study are to develop a PRS to predict T2D risk from early life to midlife and to identify mechanisms underlying diabetes-induced HF. Our PRS will be generated by combining summary statistics from a multi-ethnic GWAS of T2D among more than 1.4 million participants with linkage disequilibrium data from a nationally representative sample of US adults (Aim 1a). Following PRS testing using individual level genomic data from ~600,000 multi-ancestry participants, we will apply our PRS to biracial cohorts of the Bogalusa Heart Study (BHS; n=1,808) and Coronary Artery Risk Development in Young Adults (n=2,341) with measures of glycemic status and glucose lowering medication across the lifespan. Leveraging these unique resources, we will be the first to evaluate the clinical utility of genomic information in the prediction of T2D in childhood and early adulthood (Aim 1b). Finally, we will perform mediation analyses to identify circulating metabolites and metabolic pathways linking genetically elevated T2D risk to subclinical measures of HF leveraging combined sample of 10,929 BHS and the Trans-omics for Precision Medicine program participants (Aim 2). This innovative multi-omics study will likely aid in developing targeted primordial interventions by providing a genomic algorithm to identify individuals at high risk for T2D at an early age and prior to the manifestation of clinical risk factors. Further, our findings may reveal novel molecular mechanisms for diabetic cardiomyopathy, helping to guide pharmaceutical development to treat this condition.
概括 2型糖尿病(T2D)是心力衰竭(HF)的重要风险因素(HF) 心血管疾病。但是,降低血红蛋白A1C水平对降低HF风险的影响很小 T2D患者。这些发现凸显了原始预防策略遏制与T2D相关的重要性 HF并提出与高血糖无关的病理生理机制可能联系起来。 因此,分子表型更好地预测T2D和与HF有关的T2D表达生物学途径是 非常需要并符合美国心脏协会和心力衰竭的建议 美国社会敦促进一步研究这些疾病的共同基因组敏感性。 最近,一种新型的全基因组多基因风险评分(PR),结合了数百万个遗传的贡献 变体显示了根据T2D状态对个体进行分类的希望。但是,它的价值 纵向预测儿童时期T2D的发展,其普遍性是 仅限于欧洲人口。我们假设使用大规模多功能开发的PRS 基因组学数据集将具有最佳的风险预测准确性,并适用于祖先多样化的样本。 我们进一步假设,具有高遗传风险T2D的个体的血清代谢组包含 内源性分子反映了糖尿病心肌病的机制,这是一种重要的T2D相关HF 内型。因此,这项拟议的研究的目标是开发一个PR,以预测T2D风险 早期生活到中年,并确定糖尿病引起的HF的基础机制。我们的公关将由 在超过140万参与者中,将T2D多种族GWA的摘要统计数据结合在一起 来自美国成年人的全国代表性样本的连锁不平衡数据(AIM 1A)。遵循PR 使用来自约60万个多功能参与者的个人级基因组数据进行测试,我们将应用PRS Bogalusa心脏研究(BHS; n = 1,808)和年轻人的冠状动脉风险发展的混血儿队列 成年人(n = 2,341),具有血糖状态和葡萄糖降低药物的度量。 利用这些独特的资源,我们将是第一个评估基因组信息的临床实用性的人 童年和成年初期T2D的预测(AIM 1B)。最后,我们将进行调解分析 识别循环代谢物和代谢途径,将遗传升高的T2D风险与亚临床联系起来 HF利用的措施,将10,929 bhs的合并样本和精密医学的跨词 计划参与者(目标2)。这项创新的多词研究可能会有助于开发目标原始 干预措施通过提供基因组算法来识别幼年时T2D高风险的个体,并且 在临床危险因素表现之前。此外,我们的发现可能揭示了新的分子机制 对于糖尿病性心肌病,有助于指导药物发育以治疗这种疾病。

项目成果

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