Nutrient regulation of cancer cell growth

癌细胞生长的营养调节

基本信息

  • 批准号:
    10304890
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-12-06 至 2023-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Nutrients and metabolites can both positively and negatively regulate cell signaling, anabolic metabolism, and proliferation to impact cancer growth. One nutrient that promotes cancer growth is asparagine, an amino acid cancer cells can either take up from the microenvironment or synthesize through asparagine synthetase (ASNS) from glutamine and aspartate. Cancer cell asparagine consumption is already a therapeutic target: L- asparaginase, which digests extracellular asparagine, is a standard-of-care treatment for acute lymphoblastic leukemia. Not surprisingly, leukemic resistance to asparaginase is associated with increased ASNS activity for biosynthesis. We recently reported that intracellular asparagine levels are limiting for cancer cell proliferation and that asparagine is used by cancer cells as an amino acid exchange factor for uptake of amino acids from the microenvironment. This exchange function of asparagine enables mTORC1 activation and downstream promotion of anabolic metabolism. Our preliminary data further suggest that mTORC1, which increases glycolysis along with anabolic metabolism, may be subject to feedback inhibition by lactate, the end product of glycolysis. Lactate is exported in large amounts from cancer cells through monocarboxylate transporters (MCTs), and blocking lactate export reduces tumor growth. Why do cancer cells export so much lactate? Could lactate provide a negative feedback signal to inhibit further anabolism in homeostatic situations? Do cancer cells, which generally express relatively high levels of MCTs, evade this negative feedback mechanism through lactate export? This proposal will investigate mechanisms by which growth-promoting signaling pathways are both positively and negatively regulated by metabolites, and explore ways to therapeutically target this regulation using rational combinations of existing clinical compounds. Specifically, we will: (1) Determine whether respiration supports cancer cell proliferation through asparagine production; (2) Assess rational combination treatment strategies with L-asparaginase to exploit cancer cell dependence on asparagine for growth; and (3) Examine lactate regulation of mTORC1 and activating transcription factor 4 activities. Elucidating nutrient regulation of cancer growth will promote development of better cancer treatment strategies that block tumor growth with limited opportunity for resistance.
项目概要/摘要 营养素和代谢物可以正向和负向调节细胞信号传导、合成代谢和 增殖影响癌症的生长。天冬酰胺是一种促进癌症生长的营养素,它是一种氨基酸 癌细胞可以从微环境中吸收或通过天冬酰胺合成酶合成 (ASNS) 来自谷氨酰胺和天冬氨酸。癌细胞天冬酰胺消耗已成为治疗目标:L- 天冬酰胺酶可消化细胞外天冬酰胺,是急性淋巴细胞白血病的标准治疗方法 白血病。毫不奇怪,白血病对天冬酰胺酶的耐药性与 ASNS 活性增加有关 生物合成。我们最近报道细胞内天冬酰胺水平限制癌细胞增殖 天冬酰胺被癌细胞用作氨基酸交换因子,用于从 微环境。天冬酰胺的这种交换功能使 mTORC1 激活并下游 促进合成代谢。我们的初步数据进一步表明 mTORC1,它增加 糖酵解以及合成代谢代谢可能会受到乳酸(最终产物)的反馈抑制 糖酵解。癌细胞通过单羧酸转运蛋白大量输出乳酸 (MCT),阻断乳酸输出可减少肿瘤生长。为什么癌细胞会输出如此多的乳酸? 乳酸能否提供负反馈信号以抑制稳态情况下的进一步合成代谢?做 通常表达相对较高水平 MCT 的癌细胞会逃避这种负反馈机制 通过乳酸输出? 该提案将研究促进生长的信号通路积极发挥作用的机制。 并受到代谢物的负调节,并探索利用这种调节进行治疗的方法 现有临床化合物的合理组合。具体来说,我们将: (1) 判断是否呼吸 通过天冬酰胺的产生支持癌细胞增殖; (2)评估合理的联合治疗 L-天冬酰胺酶策略利用癌细胞对天冬酰胺生长的依赖; (3) 检查 乳酸调节 mTORC1 和激活转录因子 4 活性。阐明营养调节 癌症的生长将促进更好的癌症治疗策略的发展,以阻止肿瘤的生长 抵抗的机会有限。

项目成果

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