Role of spectin mutations in Spinocerebellar Ataxias

观察蛋白突变在脊髓小脑共济失调中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7489923
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.68万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-08-27 至 2009-08-26
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Our lab has discovered that ¿-III spectrin (SPTBN2] mutations cause spinocerebellar ataxia type 5 (SCA5), in three reported affected families. The American and the French SCA5 families have separate in-frame deletions of 39 and 15 bp, respectively, in the third spectrin repeat. These changes are likely to disrupt the organization of the tetrameric alpha-beta spectrin complex. A third mutation, found in a German family, is located in the ARP1 binding region of ¿-III spectrin, which, if functional, could cause generalized dysfunction of dynein-dynactin mediated protein transport. Spectrin mutations are a novel cause of ataxia, a neurodegenerative disease that may affect glutamate signaling, as well as vesicle trafficking, pathways previously implicated in Alzheimer and Huntington diseases, SCA1 (Spinocerebellar Ataxia 1) and ALS (Amyotrophic Lateral Schlerosis). Furthermore, there are extensive reports of mutations in ¿-III spectrin homologues causing movement disorders in other species. To assess whether the SCA5 mutations can affect vesicle-mediated protein transport and cause neurodegeneration, we have generated and begun to characterize a Fly model of SCA5. Human ¿-III spectrin either wild type or carrying the SCA5 mutations is being expressed in neurons, ovaries and different fly tissues using the GAL4-UAS expression system. Our experimental strategy is also designed to uncover other functions of ¿-spectrins that might turn out to be mechanistically relevant in ataxia. To gain a deeper understanding of the role of spectrin proteins in ataxia and the molecular consequences of the SCA5 mutations, we are screening a DNA bank of ataxia patients for additional mutations in SPTBN2 as well as mutations in the spectrin beta-non erythrocyte 5 gene (SPTBN5). This research can result in the discovery and better understanding of the causes and mechanisms of pathogenesis of some types of ataxia, a group of genetic diseases that affect the nervous systems in humans. The discovery of the causes of ataxia would offer tools for the direct and unambiguous diagnosis of the disease. Additionally, an understanding of the causes of the disease at the biochemical level would be valuable input in the design of drugs or other therapies for its treatment in the future.
描述(由申请人提供):我们的实验室发现 ¿在三个报告受影响的家族中,-III 血影蛋白 (SPTBN2) 突变导致脊髓小脑性共济失调 5 型 (SCA5)。美国和法国 SCA5 家族在第三个血影蛋白重复序列​​中分别有 39 和 15 bp 的单独框内删除。这些变化可能会破坏四聚体 α-β 血影蛋白复合物的组织。在一个德国家族中发现的第三个突变位于 ARP1 结合区域。 ¿ -III 血影蛋白,如果有功能,可能会导致动力蛋白-动力蛋白介导的蛋白质运输的普遍功能障碍,是共济失调的新原因,共济失调是一种神经退行性疾病,可能影响谷氨酸信号传导以及囊泡运输,而这些途径先前涉及。阿尔茨海默病和亨廷顿病、SCA1(脊髓小脑性共济失调 1)和 ALS(肌萎缩侧索硬化症)此外,还有大量报道。为了评估 SCA5 突变是否会影响囊泡介导的蛋白质转运并导致神经变性,我们已经生成并开始表征 SCA5 的 Fly 模型。使用 GAL4-UAS 表达系统,野生型或携带 SCA5 突变的 -III 血影蛋白在神经元、卵巢和不同的果蝇组织中表达。我们的实验策略还旨在揭示 ¿ -可能在机制上与共济失调相关的血影蛋白 为了更深入地了解血影蛋白在共济失调中的作用以及 SCA5 突变的分子后果,我们正在筛选共济失调患者的 DNA 库中是否存在 SPTBN2 的其他突变。以及血影蛋白 β-非红细胞 5 基因 (SPTBN5) 的突变这项研究可以发现和更好地了解某些类型的发病机制。共济失调是一组影响人类神经系统的遗传疾病,共济失调病因的发现将为该疾病的直接、明确诊断提供工具,此外,还可以在生化水平上了解该疾病的病因。为未来治疗该病的药物或其他疗法的设计提供有价值的投入。

项目成果

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