LMTK1调控核内体转运介导阿尔茨海默病神经元Reserve机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease. As pathogenesis of AD is not yet fully elucidated, it is difficult to find strategies for AD intervention. Stern et al provide a new idea for investigating new strategies of AD intervention. In clinical researches, they found that AD progression could be delayed via certain mechanisms which is termed as reserve phenomenon. Therefore, it is possible to delay AD progression by enhancing the reserve mechanism. But the reserve mechanism remains unclear which is an issue needed to be addressed. In this project, a hypothesis is proposed for elucidating the reserve mechanism, that the reserve mechanism may be related to LMTK-1 phosphorylation dynamic balance which regulates the neurite growth. In the early stage of AD, the expression of LMTK-1 decreases which may reduce the LMTK-1 phosphorylation and inhibit neurite atrophy. In this project, the proposed hypothesis will be verified by in vitro and in vivo models. Furthermore, a mechanism based disease progression model will be developed to investigate the dynamics balance of LMTK-1 and the new strategy for preventing neurite atrophy. Our research will provide a new mechanism for AD reserve phenomenon which may contribute to finding new targets and strategies for AD intervention.

阿尔茨海默症(AD)是一种常见的神经退行性疾病。目前其发病机制尚不十分清楚，这使得我们难以找到干预AD的有效策略。Stern等人的研究为寻找干预AD的策略提供了新思路，他们在临床研究中发现了AD reserve现象，即机体可能存在某种机制有助于延缓AD疾病进程，这提示我们有可能通过加强相关机制干预AD。但是，reserve机制尚不十分清楚，阐明该机制是亟待解决的科学问题。为此我们提出科学假说：AD reserve机制之一可能与LMTK1磷酸化动态平衡对神经突触生长调控有关；LMTK1表达下降，减少磷酸化LMTK1的生成，抑制神经突触萎缩，从而延缓疾病进程。本项目从细胞和整体动物水平对所提出的科学假说进行验证，并建立基于机制的疾病进程模型探究LMTK1磷酸化动力学特征和抑制神经突触萎缩的新策略。本项目将为AD reserve现象提供一种新机制，有助于寻找干预AD的新靶点和新策略。

阿尔茨海默症（AD）的疾病进程中存在reserve现象，即机体可能存在某种机制有助于延缓AD疾病进程。但是，reserve现象的相关机制尚不明确。因此，本项目针对AD reserve机制进行了研究。我们提出科学假说LMTK-1可能通过调节神经突触生长介导了AD reserve。探究LMTK-1是否参与AD reserve必须首先明确LMTK-1与AD之间的关联。本项目通过临床数据与AD模型动物数分析LMTK-1与AD之间的关联。我们从临床数据库ADNI中获得了48名AD病人全基因组测序数据，从中我们发现了230个LMTK-1的SNP位点，通过LASSO回归分析，我们发现有15个SNP位点与认知功能负相关，携带这些SNP位点的AD病人具有更严重的认知功能损伤以及脑基础代谢衰退。动物实验显示AD模型动物SAMP8小鼠存在突触萎缩并伴随LMTK-1过度磷酸化。以上结果说明了LMTK-1可能通过调节突触生长影响AD疾病进程。然后，我们采用体外培养的SH-SY-5Y细胞进一步探究LMTK-1介导reserve机制。我们研究认为AD reserve与LMTK-1磷酸化程度改变有关，一方面，在AD状态下由于Cdk-5上调促进LMTK-1磷酸化，抑制循环核内体转运加剧突触萎缩。另一方面，在AD疾病进程中，IL-3水平上调，使得LMTK-1表达水平降低，抵消了由于Cdk-5的激活导致LMTK-1过度磷酸化，从而促进循环核内体转运抑制突触萎缩。在此基础上，我们建立了基于机制的疾病进程模型，并基于该模型进行仿真模拟，通过仿真模拟发现抑制LMTK-1可以较好的保护突触。最后，我们采用腺相关病毒沉默了AD模型动物SAMP8的LMTK-1表达。我们发现沉默LMTK-1有助于改善AD动物的突触萎缩、突触可塑性以及认知功能。本项目研究有助于寻找治疗AD的潜在新策略。本项目发表SCI论文4篇，影响因子10分以上的2篇，5分以上的2篇，累计影响因子35.822，参与编写学术专著1部。协助培养博士生1人，硕士生2人，博士后出站1人。综上，本项目已完成申请书中的研究目标。

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