Development of new furanyl anti-tuberculosis inhibitors

新型呋喃类抗结核抑制剂的研制

基本信息

  • 批准号:
    7054110
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 49.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2004-05-20 至 2008-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Tuberculosis is the leading AIDS associated opportunistic infection found in non-industrialized nations of the world. There is an urgent need to develop new, potent, fast acting anti-tuberculosis drugs that can be used in conjunction with drugs used to treat HIV infections. Towards these ends we propose to explore and develop a novel class of nitrofuranyl amides as new anti-tuberculosis agents. This series of compounds is particularly attractive for TB drug development because of its ease of synthesis allowing for rapid synthesis of analogs in this proposal and could ultimately lead to an inexpensive drug. The goals of this proposal are to enhance the activity of the series in vitro and in vivo and to produce viable preclinical drug candidates. Computational drug design methods and modern medicinal chemistry synthesis techniques will be used to design and synthesize further compound generations. A complete microbiological and biochemical assessment of the nitrofuranyl series will be performed. MIC and MBC determinations for the new generations of compounds will be determined against various M. tuberculosis strains including H37Rv and multidrug resistant tuberculosis. The resistance frequency of M. tuberculosis to the lead compounds will be examined and cross resistance to other anti-tuberculosis drugs will be investigated. Synergy tests will be performed with other anti-tuberculosis drugs and the cytotoxicity of the compounds determined. The mechanism of action of these inhibitors will be studied. The effectiveness of the leads against latent tuberculosis will be evaluated using an in vitro assay of M. tuberculosis grown under low oxygen conditions. Maximum tolerated dose assays and basic bioavailability assays will be performed on the lead compounds. Compounds with good pharmacological profiles will then be tested using a rapid in vivo model. The in vivo activity is then confirmed using the standard TB mouse model. The basic pharmacokinetic and biopharmaceutic properties of leads will be characterized in vivo.
描述(由申请人提供):结核病是世界非工业化国家中发现的与艾滋病相关的主要机会性感染。迫切需要开发新的、有效的、快速起效的抗结核药物,这些药物可以与治疗艾滋病毒感染的药物联合使用。为此,我们建议探索和开发一类新型硝基呋喃酰胺作为新的抗结核药物。这一系列化合物对于结核病药物开发特别有吸引力,因为它易于合成,允许快速合成该提案中的类似物,并最终可能产生一种廉价的药物。该提案的目标是增强该系列的体外和体内活性,并生产可行的临床前候选药物。计算药物设计方法和现代药物化学合成技术将用于设计和合成更多的化合物。将对硝基呋喃系列进行完整的微生物学和生化评估。新一代化合物的 MIC 和 MBC 测定将针对各种结核分枝杆菌菌株(包括 H37Rv 和多重耐药结核)进行测定。将检查结核分枝杆菌对先导化合物的耐药频率,并研究与其他抗结核药物的交叉耐药性。将与其他抗结核药物进行协同作用测试,并确定化合物的细胞毒性。将研究这些抑制剂的作用机制。将使用在低氧条件下生长的结核分枝杆菌的体外测定来评估先导物对抗潜伏性结核病的有效性。将对先导化合物进行最大耐受剂量测定和基本生物利用度测定。然后将使用快速体内模型测试具有良好药理学特征的化合物。然后使用标准结核病小鼠模型确认体内活性。先导化合物的基本药代动力学和生物制药特性将在体内进行表征。

项目成果

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知道了