DEVELOPMENT OF MITOTANE ANALOGS FOR ADRENAL CANCER
治疗肾上腺癌的米托坦类似物的开发
基本信息
- 批准号:3175628
- 负责人:
- 金额:$ 15.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1984
- 资助国家:美国
- 起止时间:1984-08-01 至 1992-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Mitotane (o,p'-DDD) is an adrenalytic drug used in the treatment of
adrenal cancer and benign Cushing's syndrome. When given in effective
doses, its use is limited by toxicity. The aim of this investigation is
to develop more effective protocols for the administration of Mitotane
and Mitotane analogs which should yield greater adrenalytic effects and
decreased toxicity. Based on our previous studies with Mitotane and
Mitometh and reports on the activation metabolism of p,p'-DDD and other
halogenated hydrocarbons, we postulate that the adrenalytic action of
Mitotane is linked to the ability of the dichloromethyl group to become
metabolically oxidized to an activated electrophylic species, an acyl
chloride, which covalently binds to metabolically important
macromolecules in the adrenal cortex. We plan to study this mechanism
further using a dog model in which the adrenalytic effect will be
assessed by suppression of cortisol and increase in ACTH levels, adrenal
response to ACTH stimulation, histological evidence of adrenal necrosis
and in vitro suppression of transformation of radiolabeled Mitotane to
DDA. We will determine if the administration of cytochrome P-450 enzyme
mitochondrial inhibitors can block Mitotane effects by suppressing its
metabolism and if the administration of P-450 inducers can enhance the
adrenalytic effects of the drug. We will determine by autoradiographic
morphological studies the cellular site(s) of Mitotane metabolism and
action. In order to increase activity of Mitotane, we plan to synthesize
bromochloro and bromofluoro analogs. These substitutions may render
compounds which are more cytotoxic to the adrenal.
Another goal of the study is to ascertain ways in which toxicity of
Mitotane may be ameliorated. Toxicity will be evaluated in the dog by
assessing changes in serum cholesterol, SGOT, SGPT, alkaline phosphatase
and histological evidence of hepatic necrosis. We plan to determine if
there are differences in metabolic pathways in adrenal as compared to
liver in regards to the effects of Mitotane and its analogs and to
investigate the role of glutathione in the bioactivation or
detoxification of Mitotane metabolites. Assuming that the toxicity of
Mitotane may be due, in part, to its high lipophilicity and poor
absorption, we plan to synthesize Mitotane analogs in which one or both
of the aromatic chlorines is replaced with amino groups. By these
changes, we may obtain a better balance between lipophilicity and
hydrophilicity in order to improve absorption and adrenal
bioavailability.
If enzyme inducers are able to enhance the activity of Mitotane in the
adrenal without added toxicity and if the new Mitotane analogs appear to
have a more favorable therapeutic index, we plan to carry out a pilot
study in which these compounds will be used in dogs with Cushing's
disease and adrenal cancer. We also plan to determine if it is possible
to predict the response to therapy by measuring metabolic activity in
vitro using incubation of adrenal tumor homogenates.
米托坦(o,p'-DDD)是一种肾上腺素药物,用于治疗
肾上腺癌和良性库欣综合征。 当给予有效
剂量,其使用受到毒性的限制。 本次调查的目的是
制定更有效的米托坦给药方案
和米托坦类似物,应该产生更大的肾上腺素作用
毒性降低。 根据我们之前对 Mitotane 的研究
Mitometh 及 p,p'-DDD 等活性代谢的报道
卤代烃,我们假设肾上腺素的作用
米托坦与二氯甲基的能力有关
代谢氧化成活化的亲电子物质,酰基
氯化物,与代谢上重要的物质共价结合
肾上腺皮质中的大分子。 我们计划研究这个机制
进一步使用狗模型,其中肾上腺素效应将
通过抑制皮质醇和增加 ACTH 水平来评估,肾上腺
对 ACTH 刺激的反应,肾上腺坏死的组织学证据
以及体外抑制放射性标记的 Mitotane 转化为
达达。 我们将确定是否施用细胞色素 P-450 酶
线粒体抑制剂可以通过抑制其作用来阻断 Mitotane 的作用
代谢,如果施用 P-450 诱导剂可以增强
该药物的肾上腺素作用。 我们将通过放射自显影确定
形态学研究米托坦代谢的细胞位点和
行动。 为了提高Mitotane的活性,我们计划合成
溴氯和溴氟类似物。 这些替代可能会导致
对肾上腺具有更强细胞毒性的化合物。
该研究的另一个目标是确定毒性的方式
米托坦可能会有所改善。 将通过以下方式评估狗的毒性
评估血清胆固醇、SGOT、SGPT、碱性磷酸酶的变化
以及肝坏死的组织学证据。 我们计划确定是否
与肾上腺相比,肾上腺的代谢途径存在差异
关于米托坦及其类似物的影响的肝脏
研究谷胱甘肽在生物激活中的作用或
米托坦代谢物的解毒。 假设毒性
米托坦的部分原因可能是其高亲脂性和较差的亲脂性。
吸收,我们计划合成 Mitotane 类似物,其中一种或两种
芳香族氯的8个被氨基取代。 通过这些
改变,我们可能会在亲脂性和亲油性之间获得更好的平衡
亲水性以改善吸收和肾上腺
生物利用度。
如果酶诱导剂能够增强 Mitotane 的活性
肾上腺没有增加毒性,如果新的米托坦类似物似乎
有更有利的治疗指标,我们计划进行试点
研究中这些化合物将用于患有库欣病的狗
疾病和肾上腺癌。 我们还计划确定是否可能
通过测量代谢活动来预测对治疗的反应
体外使用肾上腺肿瘤匀浆孵育。
项目成果
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