脳腫瘍移行性の高い免疫細胞の探索と免疫細胞への薬物搭載による脳腫瘍治療法の開発

寻找对脑肿瘤具有高迁移潜力的免疫细胞，并开发通过将药物装载到免疫细胞上的脑肿瘤治疗方法

基本信息

批准号：
22K19897
负责人：
清水太郎
金额：
$ 4.16万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19897/
关键词：
脳腫瘍免疫細胞薬物送達遊走

项目摘要

本研究では、脳腫瘍移行性の高い免疫細胞を探索するとともに、腫瘍環境調節によって免疫細胞移行性を向上させ、最終的に免疫細胞に搭載した抗がん剤によって脳腫瘍を治療する。免疫細胞は炎症に応答して能動的に遊走する性質を持つため、新規の薬物送達システムとして注目されている。実際以前研究代表者は、脾臓細胞から得られた免疫細胞に抗がん剤封入リポソームを搭載し、肺同所がんモデルマウスに投与すると、マウスの生存期間が有意に延長することを明らかにしている。一方で、脳は全身の免疫系から隔絶された組織と考えられていたため、免疫細胞の脳移行性に関する知見は乏しい。そこで本研究では、脳腫瘍へと移行しやすい免疫細胞を同定するとともに、免疫細胞の遊走を促進する手法の確立を行う。また、抗がん剤を免疫細胞に効率的に搭載する方法論を構築し、効率的な脳腫瘍治療法を確立する。当該年度はまず脳腫瘍移行性の高い免疫細胞の同定を行った。脳腫瘍同所移植モデルマウスを作製した後、腫瘍組織に浸潤している免疫細胞をフローサイトメトリー解析した。免疫細胞の中で、骨髄系細胞が占める割合が大きく、T細胞やB細胞の浸潤はわずかだった。次に免疫細胞への薬物搭載について検討した。マレイミド末端PEG修飾リポソームに抗がん剤を封入し、免疫細胞表面にリポソームを搭載することに成功した。また高濃度のグルタチオン存在下においてリポソームが放出されることを明らかにした。免疫細胞を用いた脳腫瘍への薬物送達に関する基礎的知見を得ることができた。

在这项研究中，我们将寻找向脑肿瘤迁移倾向较高的免疫细胞，通过调节肿瘤环境来改善免疫细胞的迁移，最终用免疫细胞负载的抗癌药物治疗脑肿瘤。免疫细胞具有响应炎症而主动迁移的特性，因此作为一种新型药物递送系统而受到关注。事实上，主要研究人员此前透露，当从脾细胞中获得的免疫细胞装载抗癌药物封装的脂质体并给予原位肺癌模型小鼠时，小鼠的生存期显着延长。另一方面，由于大脑被认为是与全身免疫系统隔离的组织，因此对于免疫细胞向大脑的迁移知之甚少。在这项研究中，我们将鉴定倾向于迁移至脑肿瘤的免疫细胞，并建立一种促进免疫细胞迁移的方法。此外，我们将开发一种将抗癌药物有效装载到免疫细胞中的方法，并建立治疗脑肿瘤的有效方法。在本财年，我们首次发现了极有可能迁移至脑肿瘤的免疫细胞。创建原位脑肿瘤移植小鼠模型后，通过流式细胞术分析浸润肿瘤组织的免疫细胞。免疫细胞中，髓系细胞所占比例较大，仅有少量T细胞和B细胞浸润。接下来，我们研究了免疫细胞中的药物负载。我们将抗癌药物封装在马来酰亚胺封端的PEG修饰的脂质体中，并成功地将脂质体负载到免疫细胞的表面。我们还发现，脂质体在高浓度谷胱甘肽存在下会释放。我们能够获得有关使用免疫细胞向脑肿瘤输送药物的基本知识。