STAT3/IDO途径参与乳腺癌髓系来源抑制细胞（MDSCs）下调T细胞免疫及相关机制探讨

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基本信息

  • 批准号：
    81072159
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    于津浦
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

髓系来源抑制细胞(MDSCs)是肿瘤微环境中重要的调节性炎细胞，直接参与肿瘤的免疫逃逸和转移。鉴于表型上的异质性，目前对人MDSCs抑制活性的分子基础缺乏明确认识。我们前期研究在人乳腺癌中检测到一群呈髓系前体细胞特征的MDSCs，具有显著的T细胞抑制活性，并高表达内源性抑制分子吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)。体外诱导MDSCs中IDO高表达同时伴有STAT3转录增加，提示STAT3诱导的IDO表达上调(STAT3/IDO途径)可能参与乳腺癌MDSCs的T细胞抑制活性形成。本研究中，我们通过检测乳腺癌原位MDSCs中STAT3和IDO表达与T细胞抑制活性之间相关性，利用ChIP技术和基因芯片分析STAT3/IDO途径中蛋白-DNA作用及主要信号通路，以期阐明STAT3/IDO途径在乳腺癌MDSCs下调T细胞免疫中的分子机制，并探讨STAT3靶向治疗在纠正MDSCs抑制活性和减少转移中的意义。

结项摘要

本研究发现乳腺癌组织中存在一定比例的IDO+MDSCs细胞,检测IDO+ MDSCs在50例乳腺癌中分布并分析IDO+ MDSCs与其它临床病理特征及Treg细胞分布的关系。IDO+ MDSCs与乳腺癌淋巴结转移和原位组织中的Treg细胞分布密切相关（P＜0.05）。体外实验用IDO特异性抑制剂1-MT处理MDCSs，观察其对MDSCs免疫抑制活性的影响。MDSCs在体外显著抑制T细胞扩增和Th1细胞因子释放，促进T细胞凋亡和Th2类细胞因子分泌；加用IDO的抑制剂1-MT后，明显逆转MDSCs对T细胞增殖抑制和促凋亡的作用，证明乳腺癌MDSCs通过高表达IDO来发挥免疫抑制作用。同时发现乳腺癌组织MDSCs中IDO和pSTAT3表达呈正相关，提示STAT3磷酸化参与IDO表达调控。体外诱导产生具有相同表型和抑制活性的MDSCs。IDO在诱导MDSCs中高表达，且和STAT3磷酸化相关，抑制STAT3磷酸化可逆转MDSCs的T细胞免疫抑制活性。检测STAT3下游信号表达情况，发现非经典NF-κB表达水平在MDSCs组显著增高，而JSI-124可明显减少非经典的NF-κB表达。用siRNA敲除非经典NF-κB后，IDO的表达明显减少。IDO启动子区有非经典的NF-κB的结合位点，ChIP实验证明非经典的NF-κB直接结合IDO启动子区引起IDO表达，从而提示乳腺癌MDSCs中存在STAT3-NF-κB-IDO调控通路的异常活化。因子芯片检测了MDSCs培养上清中42种因子的变化，最后鉴定出IL-6可能主要参与STAT3-NF-κB-IDO途径的激活。本课题阐明了乳腺癌来源MDSCs发挥免疫抑制作用的分子机制。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
乳腺癌髓系来源抑制细胞中IDO表达与调节性T细胞相关性及其临床意义的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Chinese Journal of Clinical Oncology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    任宝柱;杨宝宏;于津浦
  • 通讯作者：
    于津浦
IDO+ DCs and Signalling Pathways
IDO DC 和信号通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Current Cancer Drug Targets
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Wang; Yue;Yang; Bao-Hong;Li; Hui;Cao; Shui;Ren; Xiu-Bao;Yu; Jin-Pu
  • 通讯作者：
    Jin-Pu
Upregulated expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase in CHO cells induces apoptosis of competent T cells and increases proportion of Treg cells.
CHO 细胞中吲哚胺 2, 3-双加氧酶表达上调可诱导感受态 T 细胞凋亡并增加 Treg 细胞的比例。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于津浦
  • 通讯作者：
    于津浦
Myeloid-Derived Suppressor Cells Suppress Antitumor Immune Responses through IDO Expression and Correlate with Lymph Node Metastasis in Patients with Breast Cancer
骨髓源性抑制细胞通过 IDO 表达抑制抗肿瘤免疫反应，并与乳腺癌患者的淋巴结转移相关
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.1201449
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    The Journal of Immunology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ren; Xiubao;Du; Weijiao;Yan; Fang;Wang; Yue;Li; Hui;Cao; Shui;Yu; Wenwen;Shen; Chun;Liu; Juntian
  • 通讯作者：
    Juntian
STAT3磷酸化调控乳腺癌髓系来源抑制细胞介导T细胞免疫抑制的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于津浦
  • 通讯作者：
    于津浦

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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