ナノバブル化ネオマクロライドを用いたワクチン副反応の予防薬の開発研究

利用纳米泡新大环内酯研发疫苗副作用预防药物

基本信息

批准号：
22K19614
负责人：
寺尾豊
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19614/
关键词：
マクロライド

项目摘要

新型コロナウイルスのmRNAワクチンでは，アナフィラキシーに加え，約8割に発熱等の免疫過剰応答による副反応が生じている．変異ウイルス株の流布により，3回目や若年層の接種が必要となり，更に増強されるであろう副反応への懸念が大きくなっている．また，次なる新興感染症に対しても，ワクチンが感染防御に必須と予測される一方，副反応とその懼れから接種を忌避するリスクが，ワクチン開発と並ぶ課題に浮上している．そこで本申請では，ワクチン副反応を予防・治療する『免疫調節薬』の開発を試みた．申請者らは，マクロライド系抗菌薬には細菌を殺滅する主作用に加え，種々の新たな副作用があることを明らかにしている．そのマクロライドの副作用の１つが，免疫調節である．すなわち，免疫系を正常に維持する作用である．しかし，マクロライドは，抗菌作用により耐性菌が激増したため，日本政府の「薬剤耐性AMRアクションプラン」により，厳しい使用制限が課されている．申請者は大学間協定を締結し，抗菌作用が低下したマクロライド改変体ライブラリを分与されている．このマクロライド改変体ライブラリから，抗菌作用が無く免疫調節作用のみを有する『ネオマクロライド』を選出し，iPS樹状細胞とアナフィラキシーマウス等にてワクチン副反応に対する予防・治療効果を検索した．必要に応じて，理学部分担者による化学修飾を行い，免疫調節作用の活性増強も図った．さらに，マクロライドが呈する難溶性により，生体での吸収性と移行性が低下する課題を解決するため，工学部分担者によるナノバブル化技術を応用し（ナノバブル製造装置の開発と改良も実施した），ネオマクロライドの溶液中での分散安定化，そして組織での吸収性と移行性の改善も試みた．

除了过敏反应外，大约80%的新冠病毒mRNA疫苗还会因发烧等免疫过度反应而产生副作用。由于突变病毒株的传播，人们越来越担心需要进行第三次疫苗接种以及年轻人的疫苗接种，而副作用会进一步加剧。此外，虽然预计疫苗对于预防下一次新出现的传染病至关重要，但随着疫苗的开发，由于副作用和恐惧而避免接种疫苗的风险已成为一个问题。因此，在本申请中，我们试图开发一种“免疫调节药物”来预防和治疗疫苗的副作用。申请人透露，大环内酯类抗生素除了其主要的杀菌作用外，还具有各种新的副作用。大环内酯类药物的副作用之一是免疫调节。换句话说，它具有维持免疫系统正常的作用。然而，由于其抗菌作用导致耐药菌数量迅速增加，大环内酯类药物的使用在日本政府的抗菌素耐药性AMR行动计划下受到严格限制。申请人已签订大学间协议，并已获得抗菌活性降低的大环内酯变体库。从这个大环内酯变体库中，我们选择了没有抗菌活性、只有免疫调节作用的“新大环内酯”，并使用iPS树突状细胞和过敏小鼠寻找它们对疫苗不良反应的预防和治疗作用。如有必要，科学人员进行化学修饰以增强免疫调节活性。此外，为了解决大环内酯类药物溶解度差，导致在生物体内的吸收和迁移减少的问题，我们应用了我们工程部门的纳米气泡生产技术（我们还开发和改进了纳米气泡生产装置，我们也尝试了稳定化）。新大环内酯在溶液中的分散并改善其在组织中的吸收和迁移。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Degradation of EGFR on lung epithelial cells by neutrophil elastase contributes to the aggravation of pneumococcal pneumonia.

中性粒细胞弹性蛋白酶降解肺上皮细胞上的 EGFR 会导致肺炎球菌肺炎的加重。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Isono T; Hirayama S; Domon H; Maekawa T; Tamura H; Hiyoshi T; Sirisereephap K; Takenaka S; Noiri Y; Terao Y
通讯作者：
Terao Y

Neutrophil elastase aggravates periodontitis by disrupting gingival epithelial barrier via cleaving cell adhesion molecules.

中性粒细胞弹性蛋白酶通过裂解细胞粘附分子破坏牙龈上皮屏障，从而加重牙周炎。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Hiyoshi T; Domon H; Maekawa T; Tamura H; Isono T; Hirayama S; Sasagawa K; Takizawa F; Tabeta K; Terao Y
通讯作者：
Terao Y

Erythromycin restores osteoblast differentiation and osteogenesis suppressed by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide.

红霉素恢复被牙龈卟啉单胞菌脂多糖抑制的成骨细胞分化和成骨作用。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Tamura H; Maekawa T; Domon H; Sirisereephap K; Isono T; Hirayama S; Hiyoshi T; Sasagawa K; Takizawa F; Maeda T; Terao Y; Tabeta K
通讯作者：
Tabeta K

微生物学．歯科衛生士書き込み式学習ノート1 専門基礎科目編人体の構造と機能／歯・口腔の構造と機能／疾病の成り立ち及び回復過程の促進 2023年版

微生物学。