DNAタグ化を用いた天然物様ライブラリーの構築と効率的生物活性評価の確立

利用DNA标签构建类天然产物文库并建立高效的生物活性评价

基本信息

批准号：
22K06519
负责人：
菅原章公
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

天然物を基盤とした大規模かつ効率的スクリーニングが可能な化合物ライブラリーの開発は，創薬シーズ探索を飛躍的に加速させるため，医薬品開発の核をなす．しかしながら，現状では関連した天然物ライブラリーの規模は拡大されつつあるが，それらを利用した効率的スクリーニングによる生物活性物質の探索には改善すべき課題がある．そこで代表者は上記の課題解決を指向し，遺伝子資源から得られる独自の天然化学構造と DNA タグを組み合わせ，構造多様性を兼ね備えた数千万を超える大規模中分子ライブラリーの創出並びに効率的スクリーニングによる生物活性化合物探索の両立を目指す．本研究は，合成生物学的手法によって膨大な遺伝子情報から任意の天然構造を取得し，有機合成化学的生物有機化学的手法によって DNA を基盤とした構造展開を行う革新的な分子創出基盤を提供する．本研究が達成されれば，天然物を基盤とした多様性の高い大規模ライブラリーが創出できるだけでなく，創薬に資する生物活性物質の発見に繋がる．本年度はDNA エンコードライブラリー (DEL) を構築するために1)合成化学的手法に基づいた天然化合物の生産とビルディングブロックへの変換経路の構築及びモデル基質を用いた再合成経路の設計，2) DNA タグの伸長条件の検討 3) DNA 上での分子構築検討を実施した。その結果以下の４つの成果を得た．１）2 つヒドロキシ基を有する 16 員環マクロライドPEML-3 を 800 mg単離した．２）液相合成においてモデル基質を用いた環化体の合成経路を確立した．３）DNA タグの伸長段階における酵素反応の条件を確立した．４）DNA上で環化体を得ることに成功した．本研究の達成により天然化合物を活用した医薬シーズの探索研究の飛躍的な加速が期待される．

开发基于天然产物、可大规模、高效筛选的化合物库是药物开发的核心，因为它极大地加速了药物发现种子的寻找。然而，尽管目前相关天然产物库的规模正在扩大，但在利用它们进行高效筛选来寻找生物活性物质方面还存在需要改进的问题。因此，代表人旨在解决上述问题，通过将从遗传资源中获得的独特的天然化学结构与DNA标签相结合，我们将高效地创建超过数千万个具有结构多样性的介质分子的大规模库。目的是通过筛选来实现寻找生物活性化合物。这项研究提供了一个创新的分子创建平台，利用合成生物学方法从大量遗传信息中获取任意天然结构，并利用有机合成化学和生物有机化学方法开发基于DNA的结构。如果这项研究成功，不仅可以创建一个基于天然产物的大规模、高度多样化的库，而且还可以发现有助于药物发现的生物活性物质。今年，为了构建DNA编码库（DEL），我们将1）构建生产天然化合物并将其转化为基于合成化学方法的构建模块的途径，并使用模型底物设计再合成途径2）检查； DNA 标签的延伸条件的研究 3) 我们对 DNA 上的分子结构进行了检查。结果，我们得到了以下四个结果。 1) 分离出 800 mg PEML-3，一种具有两个羟基的 16 元环大环内酯。 2)建立了液相合成中使用模型底物的环化产物的合成路线。 3)我们建立了DNA标签延伸阶段酶促反应的条件。 4) 成功获得DNA上的环状产物。这项研究的完成预计将大大加速利用天然化合物寻找药用种子的进程。