p53の機能獲得変異は口腔扁平上皮癌の治療標的となり得るか

p53 功能获得性突变能否成为口腔鳞状细胞癌的治疗靶点？

• 批准号: 22K10177
• 负责人: 松田 亜沙実
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10177/
• 关键词: p53; 機能獲得変異; 口腔扁平上皮癌; トランスクリプトーム

本研究では，癌抑制遺伝子TP53の変異を高頻度に認める口腔扁平上皮癌に着目し，TP53機能獲得変異によって起こるトランスクリプトームの変動を分析し，機能解析へと展開する．さらに発現異常，遺伝子変異の有無，悪性度および治療効果との関連性を解析することで，p53ネットワーク破綻のメカニズムを標的とした口腔扁平上皮癌の治療法開発の基盤形成を目指す．本研究の目的は，口腔扁平上皮癌をモデルとして，変異型p53のGOF（gain-of-function）によって変化するトランスクリプトームの全貌を解明し，p53ネットワークのさらなる理解につなげることである．変異型p53を標的とした治療法の開発につながる基礎研究を目指している．TP53のGOF変異は，がん遺伝子の活性化変異と類似の作用を示すことが予想され，新しい分子標的の同定に進展する可能性がある．本年度は以下の研究成果をあげた。１）種々の細胞株に野生型，および3種の変異型p53（R175H, R249S, R273C）をアデノウイルスベクターを用いて導入し，非コードRNAに重点をおいたトランスクリプトーム解析を試みた．同定したトランスクリプトについては，qRT-PCRにより発現変化の再現性を順次確認し，変異型p53に発現変化する12の非コードRNAを同定した．２）食道扁平上皮癌関連疾患である頭頚部扁平上皮癌26症例を対象に治療前後のctDNAの分析が治療効果と再発モニタリングに有用かを評価した。根治的治療後にctDNAが陰性化しない、または陰性化後早期に陽転化した症例全例で再発を認め、ctDNAが頭頚部扁平上皮癌の有望なバイオマーカーであることが示唆された。

在本研究中，我们将重点关注抑癌基因TP53经常发生突变的口腔鳞状细胞癌，分析TP53功能获得性突变引起的转录组变化，并将其发展为功能分析。此外，通过分析表达异常、基因突变的存在与否、恶性肿瘤和治疗效果之间的关系，我们的目标是为开发针对 p53 网络破坏机制的口腔鳞状细胞癌治疗方法奠定基础。本研究的目的是利用口腔鳞状细胞癌作为模型来阐明由于突变型p53的功能获得（GOF）而发生变化的整个转录组，并进一步了解p53网络。我们的目标是开展基础研究，开发针对突变 p53 的治疗方法。 TP53 中的 GOF 突变预计会表现出类似于激活癌基因突变的作用，并可能导致新分子靶点的识别。今年，我们取得了以下研究成果。 1）我们使用腺病毒载体将野生型和三种突变型p53（R175H、R249S、R273C）引入各种细胞系，并尝试重点关注非编码RNA的转录组分析。对于鉴定出的转录本，我们通过 qRT-PCR 依次确认了表达变化的重现性，并鉴定了 12 个表达变化为突变型 p53 的非编码 RNA。 2）我们评估了26例头颈鳞​​状细胞癌（一种与食管鳞状细胞癌相关的疾病）治疗前后的ctDNA分析是否有助于治疗效果和复发监测。在所有 ctDNA 在根治性治疗后未转阴或转阴后早期转为阳性的病例中均观察到复发，表明 ctDNA 是头颈鳞状细胞癌的一种有前景的生物标志物。

项目成果

Genomic analysis of an aggressive case with metastatic intrahepatic mucinous cholangiocarcinoma.

一例侵袭性肝内粘液性胆管癌侵袭性病例的基因组分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: Masaki Y; Akutsu N; Adachi Y; Ishigami K; Iwata N; Endo T; Ishii Y; Sasaki Y; Nagayama M; Kimura Y; Nakase H.
• 通讯作者: Nakase H.

Serum soluble Fas levels and incidence of liver cancer in nested case-control study.

巢式病例对照研究中血清可溶性Fas水平与肝癌发病率。

• 发表时间: 2023
• 作者: Adachi Y; Nojima M; Mori M; Kubo T; Akutsu N; Sasaki Y; Nakase H; Lin Y; Kurozawa Y; Wakai K; Tamakoshi A
• 通讯作者: Tamakoshi A

Individualized circulating tumor DNA monitoring in head and neck squamous cell carcinoma.

头颈鳞状细胞癌的个体化循环肿瘤 DNA 监测。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kogo R; Manako T; Iwaya T; Nishizuka S; Hiraki H; Sasaki Y; Idogawa M; Tokino T; Koide A; Komune N; Yasumatsu R; Nakagawa T.
• 通讯作者: Nakagawa T.