遺伝子治療による視神経の保護・再生療法の検討

考虑使用基因疗法进行视神经保护和再生治疗

• 批准号: 22K09804
• 负责人: 原田 知加子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09804/
• 关键词: 視神経; 遺伝子治療; 緑内障

我が国では網膜や視神経の変性疾患による失明者が多いが、最大の要因となっているのが緑内障である。緑内障の治療では眼圧を下げる点眼薬の使用や手術を受けることが重要だが、それだけでは効果が十分でない方が一定数存在することが明らかになっている。本研究では眼圧降下以外の治療法として遺伝子治療に注目し、実験動物でその効果の検討を行って、将来的な治療法につなげることを目的としている。今年度は脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor; BDNF）の高親和性受容体であるTropomyosin receptor kinase Bの細胞内領域のみを細胞膜に強制発現させるアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-iTrkB）を作製した。これを高眼圧緑内障および正常眼圧緑内障の疾患モデルマウスに眼球内投与したところ、一回の眼球内投与だけで、BDNFの投与無しに、緑内障の進行が抑制されることを確認した。また視神経外傷モデルマウスに同ベクターを投与したところ、多くの再生した視神経軸索が視交叉に到達するほどの強力な効果が確認された。さらに上丘の外傷モデルに対しても同じAAV-iTrkBベクターを投与したところ、再生線維が切断部位を超えて上丘内に到達し, 視機性動眼反射が一部改善した。以上からAAV-iTrkBベクターを用いた遺伝子治療が、緑内障の進行抑制や、視神経外傷後の視機能回復に寄与する可能性が示された。以上の成果を、米国遺伝子細胞治療学会の機関誌である「Molecular Therapy」誌上で発表した。

在日本，许多人因视网膜和视神经退行性疾病而失明，而青光眼是最大的原因。虽然使用滴眼剂降低眼内压并进行手术治疗青光眼很重要，但很明显，有一定数量的人仅靠这种治疗是不够的。这项研究的重点是基因疗法作为降低眼压以外的治疗方法，旨在检查其在实验动物中的效果，以开发未来的治疗方法。今年，我们将开发一种腺相关病毒载体（AAV-iTrkB），该载体仅在细胞膜上强制表达原肌球蛋白受体激酶B（脑源性神经营养因子（BDNF）的高亲和力受体）的细胞内区域。创建。当将其眼内给药于高眼压性青光眼和正常眼压性青光眼的疾病模型小鼠时，确认仅通过1次眼内给药即可抑制青光眼的进展，而不需要给予BDNF。此外，当将相同的载体给予视神经损伤模型小鼠时，证实其具有如此强的效果，以至于许多再生的视神经轴突到达视交叉。此外，当将相同的AAV-iTrkB载体施用到上丘的创伤模型时，再生纤维超出切割部位并进入上丘，并且动眼神经反射得到部分改善。这些结果表明，使用 AAV-iTrkB 载体的基因治疗可能有助于抑制青光眼的进展并恢复视神经损伤后的视觉功能。上述结果发表在美国基因与细胞治疗学会杂志《分子治疗》上。

项目成果

ASK1シグナルは神経炎症におけるグリア間相互作用を病期特異的に制御する

ASK1 信号传导以特定阶段的方式调节神经炎症中神经胶质细胞的相互作用

ASK1 signaling regulates phase-specific glial interactions during neuroinflammation

ASK1 信号传导调节神经炎症期间的阶段特异性神经胶质细胞相互作用

• DOI: 10.1073/pnas.2103812119
• 发表时间: 2022
• 作者: Guo Xiaoli;Kimura Atsuko;Namekata Kazuhiko;Harada Chikako;Arai Nobutaka;Takeda Kohsuke;Ichijo Hidenori;Harada Takayuki
• 通讯作者: Harada Takayuki