軸索再生と再髄鞘化をターゲットとした遺伝子治療による視機能回復の検討

通过针对轴突再生和髓鞘再生的基因治疗来检查视功能恢复

基本信息

批准号：
21K09688
负责人：
郭暁麗
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

PHP.eB-MAG2.2-iTrkBべクターによるEAEマウスにおける脊髄炎の軽症化はすでに前年度で明らかにした。今年度はTrkBシグナル経路の下流にあるiSH2とERK遺伝子のPHP.eBベクターをそれぞれ作製し（PHP.eB-MAG2.2-iSH2、PHP.eB-MAG2.2-ERK）、脊髄炎への治療効果を検討した。これらのベクターはコントールのベクター（PHP.eB-MAG2.2-GFP）と比べ脊髄炎の重症度は変わらなかった。この結果から、シグナル経路の上流にあるTrkBの重要性が示唆された。また、網膜の展開標本を作製してRBPMS染色を行いその解析からPHP.eB-MAG2.2-iTrkBべクターによるEAEマウスにおける網膜神経節細胞（以下RGC）への保護効果を見出した。一方、インスリン受容体の活性型分子（以下改変型IR）を設計し、その遺伝子治療によりRGC樹状突起の再生が可能か、正常眼圧緑内障モデル動物を用いて検討した。WBによりインスリンシグナルであるAKTおよびERKのリン酸化を定量したところ、対照群と比べ改変型IRは有意に増加していた。次に、正常眼圧緑内障モデルマウスであるGLAST KOマウスとThy 1-EGFPマウスを交配させたマウスを使用し、正常眼圧緑内障モデルマウスのRGC樹状突起について解析を行った。EGFPで標識されたRGCを共焦点顕微鏡で撮像し、樹状突起をImarisのフィラメントトレース機能を用いて解析しその長さの総和を計算した。GLASTヘテロマウスのRGC樹状突起は野生型と比べ、大きさが小さく、樹状突起の長さは有意に短くなっていた。改変型IRの遺伝子治療により、緑内障モデルマウスにおけるRGC樹状突起の再生が認められた。

我们在去年就已经证明，PHP.eB-MAG2.2-iTrkB 载体可以减轻 EAE 小鼠脊髓炎的严重程度。今年，我们将为 iSH2 和 ERK 基因创建 PHP.eB 载体，这两个基因位于 TrkB 信号通路（PHP.eB-MAG2.2-iSH2、PHP.eB-MAG2.2-ERK）下游，用于治疗脊髓炎。我们检查了效果。与对照载体 (PHP.eB-MAG2.2-GFP) 相比，这些载体没有改变脊髓炎的严重程度。这一结果表明位于信号通路上游的 TrkB 的重要性。此外，我们制备了扩大的视网膜标本，用RBPMS染色并分析，发现PHP.eB-MAG2.2-iTrkB载体对EAE小鼠的视网膜神经节细胞（以下简称RGC）具有保护作用。另一方面，我们设计了一种活化的胰岛素受体分子（以下简称修饰IR），并使用正常眼压青光眼模型动物研究了是否有可能通过基因治疗来再生RGC树突。当通过 WB 定量胰岛素信号 AKT 和 ERK 的磷酸化时，与对照组相比，改良的 IR 显着增加。接下来，我们使用 GLAST KO 小鼠（正常眼压青光眼模型小鼠）和 Thy 1-EGFP 小鼠的杂交小鼠，分析了正常眼压青光眼模型小鼠的 RGC 树突。使用共焦显微镜对 EGFP 标记的 RGC 进行成像，使用 Imaris 的丝迹功能分析树突，并计算它们的总长度。 GLAST杂合子小鼠的RGC树突尺寸较小，树突长度也明显短于野生型。改良 IR 基因治疗导致青光眼模型小鼠 RGC 树突再生。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Pathogenic roles of glial ASK1 signaling in neuroinflammation

神经胶质 ASK1 信号传导在神经炎症中的致病作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Xiaoli Guo; Kimura A; Namekata K; Harada C; Harada T.
通讯作者：
Harada T.

AAV-mediated delivery of constitutively active TrkB promotes CNS axon regeneration and neuroprotection

AAV 介导的组成型活性 TrkB 的传递促进 CNS 轴突再生和神经保护

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Atsuko Kimura; Nishijima E; Kitamura Y; Honda S; Guo X; Harada C; Namekata K; Harada T.
通讯作者：
Harada T.

The Renin-Angiotensin System Regulates Neurodegeneration in a Mouse Model of Optic Neuritis.

DOI：
10.1016/j.ajpath.2017.08.012
发表时间：
2017-12-01
期刊：
The American journal of pathology
影响因子：
0
作者：
Xiaoli Guo;K. Namekata;A. Kimura;C. Harada;T. Harada
通讯作者：
T. Harada

Higher CSF sTREM2 attenuates ApoE4-related risk for cognitive decline and neurodegeneration

DOI：
10.1186/s13024-020-00407-2
发表时间：
2020-10-08
期刊：
Molecular Neurodegeneration
影响因子：
15.1
作者：
Franzmeier N;Suárez-Calvet M;Frontzkowski L;Moore A;Hohman TJ;Morenas-Rodriguez E;Nuscher B;Shaw L;Trojanowski JQ;Dichgans M;Kleinberger G;Haass C;Ewers M;Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)
通讯作者：
Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)

ASK1 signaling regulates phase-specific glial interactions during neuroinflammation

ASK1 信号传导调节神经炎症期间的阶段特异性神经胶质细胞相互作用

DOI：
10.1073/pnas.2103812119
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Guo Xiaoli;Kimura Atsuko;Namekata Kazuhiko;Harada Chikako;Arai Nobutaka;Takeda Kohsuke;Ichijo Hidenori;Harada Takayuki
通讯作者：
Harada Takayuki

DOI：
{{ item.doi }}
发表时间：
{{ item.publish_year }}
期刊：
{{ item.journal_name }}
影响因子：
{{ item.factor }}
作者：
{{ item.authors }}
通讯作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

郭暁麗其他文献

TLR-ASK1-p38経路による神経炎症と脱髄症状の制御

TLR-ASK1-p38 通路对神经炎症和脱髓鞘症状的调节

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
郭暁麗;原田知加子;行方和彦;松沢厚;Monsterrat Camps;Hong Ji;Dominique Swinnen;Catherine Jor;Mathilde Muzerelle;Pierre;Thomas Ruckle;木村敦子;神山邦子;松本陽;一條秀憲;原田高幸
通讯作者：
原田高幸