グリア-神経相関作用を用いた網膜変性疾患の治療的研究

利用神经胶质-神经元相互作用治疗视网膜退行性疾病的研究

基本信息

批准号：
03J09476
负责人：
原田知加子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2004-2005)Tokyo Medical and Dental University (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

現在世界中で約4000万人ともいわれる人々が網膜疾患による視機能障害に苦しんでいる。このうち特定疾患に指定されている網膜色素変性症の本態は、視細胞のアポトーシスであることがわかっている。以前我々は眼球内に投与された神経栄養因子が視細胞死を抑制する際、その作用の一部が網膜の特殊なグリアであるMuller細胞を介した間接作用であることを見い出した(Neuron,2000)。またこの発見により変性の主座となる視細胞そのものではなく、グリア-神経間のネットワークをターゲットとした新しい治療法に期待が持たれることとなった(J Neurosci,2002)。一連の研究を発展させた本課題では、Muller細胞特異的に神経栄養因子の受容体を欠損させたマウスを作成して、その発生過程を検討した。完全欠失型のノックアウトマウスでは視細胞の発生に遅延が見られるとの報告があるが、我々のマウスではそうした異常は認められなかった。次にこのノックアウトマウスを網膜色素変性症のモデル動物と交配させ、視細胞変性の進行に与える影響を観察した。通常の視細胞変性マウスでは生後3週目までにほとんどの視細胞が死滅する。しかし我々のマウスと交配したモデルでは視細胞変性の始まる時期や病期の進行に変化がある可能性が考えられた。その他に今年度は、発生期網膜における低親和性神経栄養因子受容体p75^<NTR>による網膜神経節細胞死の制御や、網膜虚血障害時におけるapotosis signal-regulating kinase 1(ASK1)の役割、網膜神経前駆細胞に発現する転写因子のMuller細胞発生への関与について発表した。また糖尿病網膜症での網膜前膜形成に関与する様々な因子に関する総説を発表した。今後もグリアの発生メカニズムの理解を深めつつ、グリアー神経相関を最大限に利用した神経再生療法の構築に向けて、さらに解析を続ける予定である。

目前，全球约有 4000 万人因视网膜疾病而遭受视力障碍。其中，已知被指定为特定疾病的色素性视网膜炎的本质是感光细胞的凋亡。此前，我们发现，当眼内施用神经营养因子抑制感光细胞死亡时，部分作用是通过米勒细胞间接产生的，米勒细胞是视网膜中的特殊神经胶质细胞（Neuron，2000）。这一发现也提高了人们对新治疗方法的期望，这些方法针对的是神经胶质细胞和神经之间的网络，而不是感光细胞本身，而感光细胞本身是退化的主要部位（J Neurosci，2002）。在这个作为一系列研究的延伸的项目中，我们创造了穆勒细胞中神经营养因子受体被特异性删除的小鼠，并研究了它们的发育过程。据报道，完全缺失基因敲除小鼠的感光细胞发育延迟，但在我们的小鼠中没有观察到这种异常。接下来，将这些基因敲除小鼠与视网膜色素变性模型动物杂交，观察其对感光细胞变性进展的影响。在具有正常感光细胞退化的小鼠中，大多数感光细胞在出生后第三周死亡。然而，在与我们的小鼠杂交的模型中，人们认为感光细胞变性的开始时间和疾病阶段的进展可能会发生变化。今年的其他主题包括发育中视网膜中低亲和力神经营养因子受体 p75^<NTR> 对视网膜神经节细胞死亡的控制，以及凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 在视网膜缺血性损伤中的作用。视网膜神经祖细胞表达的转录因子参与米勒细胞发育。我们还发表了一篇关于糖尿病视网膜病变视网膜前膜形成的各种因素的综述文章。我们计划继续进一步分析，以加深对神经胶质发育机制的理解，并开发充分利用神经胶质-神经元关系的神经再生疗法。