多発性硬化症に併発する難治性視神経炎の発症メカニズム解明と神経保護療法の試み

阐明与多发性硬化症相关的难治性视神经炎的发病机制并尝试神经保护治疗

基本信息

批准号：
08J40002
负责人：
原田知加子
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J40002/
关键词：
多発性硬化症視神経炎グリア神経保護 EAE

项目摘要

多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を作製して、視神経炎の治療研究を行った。Apoptosis signal-regulating kinase1 (ASK1)およびOlig1という2つの遺伝子がEAEの発症やミエリン再生に与える影響を明らかにするため、それぞれの遺伝子欠損(KO)マウスを用いた実験を行った。ASK1は網膜神経節細胞にアポトーシスを誘導することを報告済みであるが(Harada et al. Am J Pathol, 2006)、最近ではToll様受容体の下流で自然免疫に関与することが注目されている。Olig1はオリゴデンドロサイトの発生に必須のbHLH (basic helix-loop-helix)型の転写因子であることが知られている。両KOマウスに対してEAEを惹起したところ、いずれのマウスとも野生型マウスよりも症状が軽く、特にOlig1 KOマウスでは発症率そのものの低下や、病期の進行に遅延がみられることがわかった。また新たに合成したASK1阻害剤をEAEマウスに投与したところ、視神経炎の症状緩和に有効であることが確認された(EMBO Molecular Medicine, 2010)。一方、網膜Mullerグリア細胞および網膜神経節細胞から特異的に神経栄養因子受容体TrkBが欠損する2種類の領域特異的ノックアウトマウスの作製を完了した。そしてMuller細胞に発現する神経栄養因子受容体が神経細胞への分化や周囲の神経細胞保護に重要な役割を持つことを、初めて直接的に証明することに成功した(Harada et al. Nature Communications, 2011)。今後はこれらのマウスにおいてもEAEを作製するほか、前出のASK1阻害剤による治療研究などをさらに進めていく予定である。

我们创建了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），这是一种多发性硬化症的疾病模型，并进行了视神经炎治疗的研究。为了阐明凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和 Olig1 这两个基因对 EAE 发生和髓磷脂再生的影响，我们使用 KO 小鼠对每个基因进行了实验。已有报道ASK1诱导视网膜神经节细胞凋亡(Harada et al. Am J Pathol, 2006)，但最近其参与Toll样受体下游的先天免疫引起了人们的关注。 Olig1 已知是少突胶质细胞发育所必需的 bHLH（碱性螺旋-环-螺旋）转录因子。当我们在两只 KO 小鼠中诱导 EAE 时，我们发现两只小鼠的症状都比野生型小鼠更轻，特别是 Olig1 KO 小鼠表现出发病率降低和疾病进展延迟。此外，当将新合成的ASK1抑制剂给予EAE小鼠时，证实它可以有效缓解视神经炎的症状（EMBO Molecular Medicine，2010）。同时，我们还完成了两种类型的区域特异性基因敲除小鼠的产生，其中神经营养因子受体TrkB从视网膜Muller胶质细胞和视网膜神经节细胞中特异性缺失。他们首次成功直接证明了 Muller 细胞中表达的神经营养因子受体在分化为神经元和保护周围神经元方面发挥着重要作用（Harada et al. Nature Communications, 2011）。未来，除了在这些小鼠中产生EAE之外，我们还计划进一步推进使用上述ASK1抑制剂的治疗研究。