精密がん患者モデルを用いた膵癌新規がん免疫療法の開発

使用精准癌症患者模型开发新型胰腺癌免疫疗法

基本信息

批准号：
22K08035
负责人：
加藤真吾
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08035/
关键词：
膵癌オルガノイド動物モデル腫瘍免疫

项目摘要

本研究の目的は、がんゲノム変異に最適化した膵癌の新規がん免疫療法を開発することである。申請者は、自由度の高いがんゲノム変異の設計と、担がん個体の局所免疫応答の解析が可能な『精密がん患者モデル』を開発した。本研究では、このモデルを用いて、がんゲノム変異に特異的ながん免疫療法の標的シグナル経路を同定する。更に、がんゲノム変異に最適化した、治療効果の高い膵癌新規がん免疫療法の開発を目指す。研究は、①腫瘍浸潤免疫細胞の詳細な解析、②がん免疫療法の標的として適切なシグナル経路の同定、③当該シグナル経路を標的とした治療の効果検証という流れで計画している。令和4年度は、膵癌の中で最も多いがんゲノム変異であるKRAS変異＋TP53変異（K53膵癌）と、TP53野生型膵癌の中で最も頻度が高いKRAS変異＋SMAD4変異（KS4膵癌）を用いて解析を進めた。まず、腫瘍細胞の増殖能という観点では、in vitroでもin vivoでも、K53膵癌がKS4膵癌を大きく上回っていた。次に、K53膵癌とKS4膵癌における腫瘍局所免疫応答の相違点や特徴を明らかにするため、まずそれぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫エフェクター細胞を解析した。細胞障害性T細胞、マクロファージ、Natural killer 細胞に分けて解析を行ったが、数に関しては大きな違いを認めなかった。続いて、それぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫調節細胞を解析した。既知のサブセットをできる限り包括的に解析した結果、骨髄由来抑制細胞（MDSC）のサブセットの一種がK53膵癌で優位に増加していた。

这项研究的目的是开发一种针对胰腺癌的新型癌症免疫疗法，该疗法针对癌症基因组突变进行了优化。申请人开发了一种“精准癌症患者模型”，可以高度灵活地设计癌症基因组突变并分析患有癌症的个体的局部免疫反应。在本研究中，我们将使用该模型来确定针对癌症基因组突变的癌症免疫治疗的目标信号通路。此外，我们的目标是开发一种针对胰腺癌的新型癌症免疫疗法，该疗法针对癌症基因组突变进行了优化，并且具有较高的治疗效果。该研究计划包括（1）对肿瘤浸润免疫细胞的详细分析，（2）识别适合作为癌症免疫治疗靶标的信号通路，以及（3）验证针对信号通路的治疗的有效性。 2020财年，我们将使用胰腺癌中最常见的癌症基因组突变KRAS突变+TP53突变（K53胰腺癌），以及最常见的癌症基因组KRAS突变+SMAD4突变（KS4胰腺癌）我们继续进行分析。首先，在肿瘤细胞增殖能力方面，K53胰腺癌在体外和体内均大大超过KS4胰腺癌。接下来，为了明确K53胰腺癌和KS4胰腺癌肿瘤局部免疫反应的差异和特点，我们首先分析了各胰腺癌肿瘤局部区域主要作用的免疫效应细胞。分别对细胞毒性 T 细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞进行分析，但在数量上没有观察到重大差异。接下来，我们分析了在每种胰腺癌的肿瘤区域中主要起作用的免疫调节细胞。在尽可能全面地分析已知的亚群后，K53 胰腺癌中髓源性抑制细胞 (MDSC) 的一个亚群显着增加。