全身疾患に随伴するうつ症状・認知機能低下の共通メカニズム解明と治療への応用

阐明与全身性疾病相关的抑郁症状和认知能力下降的常见机制及其在治疗中的应用

• 批准号: 20H03577
• 负责人: 中曽 一裕
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03577/
• 关键词: 認知症; うつ; ミクログリア; グルタミン酸; xCT; 認知機能障害; うつ病; 認知機能低下; うつ症状; 認知症; うつ; ミクログリア; グルタミン酸; xCT; 認知機能障害; うつ病; 認知機能低下; うつ症状

本研究は，うつ症状や認知機能低下に関する共通メカニズムとしてミクログリア（MG）xCTから放出されるグルタミン酸（Glu）の関与を明らかにするものである．＜細胞実験＞培養MGを用い，アミロイドβ（Aβ），MPTP，ビタミンE欠乏によるxCTの発現量の変化を検討した．MGが活性化されCT発現量が増加すると，培養上清にGluが放出されること，xCT阻害でGlu放出が抑制されることを明らかにした．＜動物実験＞①ビタミンE欠乏，②MPTP投与，③アルツハイマー病（AD）の各モデルマウスにおいてxCTの関与を検討した．①では，長期ビタミンE欠乏による認知機能低下，自発活動性低下は，xCT欠失では生じにくいことを明らかにした．また，ビタミンE欠乏の脳では，MGおよびアストロサイトにxCTの発現を認め，xCTから放出されるGluも重要である可能性が示唆された．②ではMPTP投与により，脳内MGにxCTが発現すること，MPTPによる自発性運動低下がxCT欠失マウスでは軽減されることを見出した．野生型とxCT欠失マウスを比較した際，MPTP投与によるドパミン神経脱落の程度には差がないことから，MPTPによる症状には，神経細胞脱落だけではなく，MGのxCTも関与していることを示した．③では，遺伝子改変によるADマウスとxCT欠失マウスの交配により，xCT欠失マウスではADとしての認知機能低下が軽減すること，またxCT阻害剤により認知機能低下を抑制できることを明らかにした．さらに，脳内Aβ蓄積もxCT欠失マウスでは軽度であることを明らかにした．＜MG特異的xCT欠失マウスの作製＞MG選択的にxCT遺伝子が欠失するマウスを作成した． ADマウスとの交配により，MG xCTを欠失したADマウスが誕生しており，今後，認知機能への影響やAβ蓄積の変化を検討する予定である．

这项研究揭示了从小胶质细胞（MG）XCT释放的谷氨酸（GLU）的参与，这是抑郁症状和认知能力下降的常见机制。 <细胞实验>使用培养的MG，我们研究了由于淀粉样蛋白β（Aβ），MPTP和维生素E缺乏引起的XCT表达水平的变化。发现当MG激活并增加CT表达水平时，GLU被释放到培养物上清液中，并且XCT抑制会抑制GLU释放。 <动物实验>在小鼠模型1）维生素E缺乏症，2）MPTP给药和3）阿尔茨海默氏病（AD）研究了XCT的参与。在1中，我们发现XCT缺失不太可能发生由于长期维生素E缺乏而引起的认知下降和自发活动。在缺乏维生素E的大脑中，在MG和星形胶质细胞中观察到XCT表达，表明从XCT释放的GLU也可能很重要。在2中，我们发现MPTP的给药会降低大脑中MG中的XCT表达，并且在XCT缺陷小鼠中，由MPTP引起的自发性低动力降低。在比较野生型和XCT缺陷型小鼠时，由MPTP引起的多巴胺神经丧失程度没有差异，这表明不仅神经元丧失，而且MG的XCT也参与了由MPTP引起的症状。在③中，我们发现AD小鼠与XCT缺陷小鼠之间通过遗传改变会减少XCT缺陷小鼠的认知下降，而XCT抑制剂可以抑制认知能力下降。此外，揭示了XCT缺陷小鼠中Aβ在大脑中的积累也很温和。 <创建了Mg缺失的Mg特异性XCT缺陷小鼠>小鼠的制造，该XCT基因删除被Mg选择性删除。已经创建了通过与AD小鼠交配删除Mg XCT的AD小鼠，我们计划研究对认知功能的影响和未来Aβ积累的变化。