ハンチントン病の分子病態におけるp62(A170)の関与と治療への応用

p62 (A170) 参与亨廷顿病的分子病理学及其在治疗中的应用

• 批准号: 17689027
• 负责人: 中曽 一裕
• 金额: $ 15.89万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689027/
• 关键词: ハンチントン病; p62(A170); 凝集体; sequestration; ユビキチン; 皮膚線維芽細胞; 動物モデル; 細胞内凝集体; 線維芽細胞; ハンチンチン

p62(A170)過剰発現PC12細胞,p62(A170)欠失皮膚線維芽細胞を用いた細胞レベルでの研究異常Httを培養細胞に導入する.とp62(A170)発現量を増加させることを明らかにし,Httの細胞内処理にp62(A170)が要求されることが示唆された.p62-DsRed過剰発現PC12細胞を構築し、細胞内での挙動を観察した.タンパク分解抑制およびHttやsynucleinなど異常タンパク発現時に凝集体を作りやすい性質が認められた.この結果をもとに,p62(A170)欠失皮膚線維芽細胞および正常細胞に,GFP付加異常Htt,GFP付加正常Httを発現させ,凝集体の形成過程の検討,p62(A170),ユビキチンの免疫染色等を行った.患者由来細胞ではプロテアソーム活性が低下していること,カテプシン活性が上昇していることを確認した.正常者5名,ハンチントン病(HD)患者8名の皮膚線維芽細胞を用いて,p62(A170)および細胞死おタびダンパク分解に関与する分子の発現量を検討し,発現量に差があることを確認した(投稿準備中).また,遺伝子導入細胞と同様の細胞内構造物が患者由来の線維芽細胞でも認められた.p62(A170)KOマウスとHDモデルマウスの交配による,臓器レベル,個体レベルでの研究.上記2種のマウスの交配により,p62(A170)を欠失し,かつ異常Httを有するモデルマウスが生誕する.現在,2種のマウスの交配に成功し,目的とするマウスがすでに生誕,形態学(電顕を含む),免疫組織化学による検討を行っている.個体レベルの現象として歩行異常などの神経症状,寿命の長短も検討中であるが,少数個体での検討では,優位な差を認めていない.さらに別系統のHDマウスとの交配実験を他施設と協同で進行中である.

p62（A170） - 过表达PC12细胞，p62（A170）缺乏皮肤成纤维细胞，用于将异常的HTT引入培养细胞中，并且发现p62（A170）表达水平增加，表明P62（A170）需要用于Inspacellalular Inspacellalular gressection inscellular occellular occellular gressellular occellular grancacellular htt htt。我们构建了p62-dsred过表达PC12细胞，并观察了它们在细胞中的行为。蛋白质降解抑制作用和HTT和Synclei发现在表达异常蛋白（如N）（如N）时形成聚集体的状况。基于这些结果，在p62（A170）缺乏皮肤成纤维细胞和正常细胞中表达了GFP异常HTT和正常GFP HTT，并且检查了聚集体的过程，对P62（A170），ubiquitin，Ubiquitin，ubiquitin，ubiquitin condivity contive condivative condiventive condiventive condiventive condiventy condiest conders conders condists condiesty cy condiesty cy condiesty cy condiesty condists consect and Actiest condists condiest and cative。 5个普通人，狩猎，我们研究了p62（A170）的表达水平（A170）和细胞死亡和细胞死亡中涉及的分子，并使用8种Nton病患者（HD）抑制了降解，并确认表达水平差异（准备发布）。另外，在衍生自患者的成纤维细胞中也发现了类似于转基因细胞的细胞内结构。通过配合p62（A170）KO小鼠和HD模型小鼠在器官和个体水平进行研究。通过与上述两只小鼠配对，p鼠模型鼠标具有62（A170）的删除和异常HTT的诞生。目前，已经成功交配了两种小鼠，并且已经通过出生，形态（包括电子显微镜）和免疫组织化学对靶小鼠进行了研究。尽管神经系统症状（例如行走异常和寿命）也被研究为个人水平现象，但在研究少数个体的研究中没有主要差异。此外，正在与其他菌株的HD小鼠进行交配实验，并与其他设施合作进行。

项目成果

Peroxiredoxin I expression in tongue squamous cell carcinomas as involved in tumor recurrence.

• DOI: 10.1016/j.ijom.2005.04.015
• 发表时间: 2005-12
• 期刊: International journal of oral and maxillofacial surgery
• 影响因子: 2.4
• 作者: Toru Yanagawa;Ken Omura;Hiroyuki Harada;T. Ishii;Junya Uwayama;K. Nakaso;Satoshi Iwasa;Yumi Koyama;K. Onizawa;H. Yusa;Hiroshi Yoshida

Novel cytoprotective mechanism of antiparkinsonian drug deprenyl : PI3K and Nrf2-mediated induction of antioxidative proteins

抗帕金森病药物 deprenyl 的新细胞保护机制：PI3K 和 Nrf2 介导的抗氧化蛋白诱导

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 339
• 作者: Henn IH;et al.;Kazuhiro Nakaso et al.
• 通讯作者: Kazuhiro Nakaso et al.

神経変性疾患における細胞内凝集体へのp62(A170)の関与

p62(A170) 参与神经退行性疾病细胞内聚集体

• 发表时间: 2007
• 作者: Toru Yanagawa;et al.;Kumiko Ishizaki et al.;中曽一裕
• 通讯作者: 中曽一裕

Detection of compoundheterozggous deletions in the parkin gene of fibroblasts in patients with auiosomal recessive hereditary parkinsonism (PARK2)

常染色体隐性遗传性帕金森症（PARK2）患者成纤维细胞parkin基因复合杂合缺失的检测

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neurosci Lett. In press
• 作者: D'Orazio J.A.;Nishimura E.K.;Fisher D.E.;Kazuhiro Nakaso et al.
• 通讯作者: Kazuhiro Nakaso et al.

Parkin mediates neuroprotection through activation of IkappaB kinase/nuclear factor-kappaB signaling.

• 发表时间: 2007
• 期刊: The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
• 作者: Iris H. Henn;L. Bouman;Julia S. Schlehe;Anita Schlierf;Julia E. Schramm;E. Wegener;K. Nakaso;C. Culmsee;B. Berninger;D. Krappmann;J. Tatzelt;K. Winklhofer